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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019 Ibrutinib als Zweitlinientherapie für das Mantelzell-Lymphom

Der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica®) führte in einer multizentrischen, randomisierten Studie gegenüber Temsirolimus zu einer signifikanten Steigerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (1). In der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) wird Ibrutinib für alle Patienten mit gutem Allgemeinzustand als mögliche Zweitlinientherapie aufgeführt (2).
Das MCL ist ein aggressiver Subtyp der B-Zell-Lymphome. Die meisten Patienten erleiden nach einer Erstlinientherapie ein Rezidiv mit einer schlechten Prognose (3). In der EU ist Ibrutinib seit Oktober 2014 für die Therapie erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) MCL zugelassen (4). Die empfohlene Dosierung von Ibrutinib für MCL beträgt 560 mg 1x täglich oral als Filmtablette (4). Die seit Mai 2019 verfügbaren Einzeldosierungen reduzieren die Tablettenlast auf täglich nur noch eine Filmtablette anstelle von 4 Kapseln (4).


Ibrutinib bei MCL im Rezidiv: Je früher, desto besser

Die Wirksamkeit von Ibrutinib als Zweitlinientherapie wurde in der Phase-III-Studie MCL 3001 mit Temsirolimus bei r/r MCL-Patienten verglichen. Das mediane Follow-up (FU) dieser Studie betrug 38,7 Monate. Ibrutinib zeigte sich im primären Endpunkt PFS als signifikant überlegen. Das mediane PFS war unter Ibrutinib im Vergleich zu Temsirolimus in dieser SubgruppenanalyseA,B mehr als verdoppelt (15,6 vs. 6,2 Monate; HR=0,45; 95%-KI: 0,35-0,60; p<0,0001) (3).

Die SubgruppenauswertungA,B in diesem FU gab Hinweise darauf, dass Patienten, die Ibrutinib nach nur einer Vortherapie erhalten hatten, besonders profitieren könnten. Das mediane PFS unter Ibrutinib lag bei 25,4 Monaten, unter Temsirolimus dagegen bei 6,2 Monaten (HR=0,40; 95%-KI: 0,25-0,64) (3). Der positive Effekt einer frühen Gabe auf das PFS wurde auch innerhalb des Ibrutinib-Arms beobachtet: Patienten, die Ibrutinib bereits nach einer Vorbehandlung erhielten, lebten im Median mehr als doppelt so lang ohne Progression im Vergleich zu jenen Patienten, die den BTK-Inhibitor erst in späteren Linien einnahmen (25,4 Monate vs. 12,1 Monate; indirekter VergleichB) (Abb. 1) (3).

 
Abb. 1: Längeres PFS unter Ibrutinib im Vergleich zu Temsirolimus nach Anzahl der Vortherapien (mod. nach (3)).
Längeres PFS unter Ibrutinib


Früherer Einsatz kann UE-Inzidenz senken

Auch ein 3,5-Jahres-FU einer gepoolte Analyse dreier Langzeitstudien (PCYC-1104, SPARK und Ray) bestätigte diesen Vorteil bei 370 Patienten mit r/r MCL (5). Verglichen wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib nach einer bzw. mehr als einer Vortherapie. Es profitierten besonders die Patienten, die Ibrutinib bereits nach einer einzelnen vorangegangenen Therapie eingenommen hatten. Für diese Patienten lag das mediane PFS bei 25,4 Monaten (95%-KI: 17,5-57,5), für Patienten mit mehr als einer Vorbehandlung bei 10,3 Monaten (95%-KI: 8,1-12,5)B (5). Ein früherer Einsatz von Ibrutinib ergab in diesem FU der gepoolten Analyse darüber hinaus geringere Inzidenzraten für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UE) vom Grad ≥ 3 und schwerwiegenden UE gegenüber dem Einsatz in späteren Therapielinien (69,7% vs. 83,8% bzw. 54,5% vs. 65,7%)B (5).


Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH, Neuss

A Explorative Post-hoc-Analyse des PFS nach Anzahl der Vortherapien mit 280 Patienten (57 Patienten erhielten Ibrutinib nach einer Vortherapie, 82 Patienten nach mehr als einer Vortherapie; 50 Patienten erhielten Temsirolimus nach einer Vortherapie, 91 Patienten nach mehr als einer Vortherapie).
B Diese hypothesengenerierenden Hinweise müssen in prospektiven Studien bestätigt werden.

Literatur:

(1) Dreyling M et al. Lancet 2016;387:770-778.
(2) Onkopedia-Leitlinie Mantelzell-Lymphom, Stand: April 2019, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mantelzell-lymphom/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: August 2019).
(3) Rule S et al. Leukemia 2018;32:1799-803.
(4) Imbruvica®-Fachinformation, Stand: 03/2019.
(5) Rule S et al. Haematologica 2019;104(5): e211-e214.


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