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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

03. Juli 2015 Hormonsensitives Mammakarzinom: Progressionsfreies Überleben durch Palbociclib mehr als verdoppelt

Palbociclib kombiniert mit Fulvestrant verlängert im Vergleich zu Fulvestrant allein signifikant das progressionsfreie Überleben von Frauen mit Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs, die nach einer endokrinen Therapie progredient wurden, um mehr als das Doppelte von 3,8 auf 9,2 Monate. So lautet das Ergebnis der klinischen Phase-III-Studie PALOMA-3, die Nicholas C. Turner, London, im Namen der Studiengruppe vorstellte.

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Fachinformation

Das Wachstum von Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs ist abhängig von Cyclin D1, einem direkten Target des Östrogenrezeptors. Cyclin D1 wiederum aktiviert CDK(cyclin dependent kinase)4/6. Palbociclib ist ein oral aktiver und selektiver Inhibitor von CDK 4/6 und hemmt die Zellproliferation und DNA-Synthese, indem die Zellzyklus-Progression von der G1- in die S-Phase verhindert wird. In Zelllinienmodellen ist Palbociclib bei einer bestehenden Resistenz gegen eine endokrine Therapie aktiv und wirkt synergistisch mit Fulvestrant.

Die PALOMA-3-Studie rekrutierte Patientinnen mit HR+, HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs. Eingeschlossen waren prä-/peri- und postmenopausale Frauen mit einer Krankheitsprogression, entweder unter einer laufenden endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Absetzen der endokrinen Therapie oder unter Therapie wegen eines fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Alle prä-/perimenopausalen Frauen erhielten Goserelin.

521 Patientinnen wurden 2:1 randomisiert für Palbociclib + Fulvestrant oder für Placebo + Fulvestrant. Die Dosis von Palbociclib war 125 mg qd (im 3 weeks on/1 week off Schema), die Dosis von Fulvestrant betrug 500 mg q4w in beiden Therapie-Armen. 21% in jeder Gruppe waren prä- oder perimenopausal, knapp zwei Drittel der Patientinnen (59% und 60%) hatten viszerale Metastasen.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS; Investigator assessment), sekundäre Endpunkte die objektive Ansprechrate (ORR), die Rate des klinischen Benefits, Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und Biomarker.

Das PFS wurde durch die Hinzunahme von Palbociclib signifikant erhöht und belief sich im Palbociclib/Fulvestrant-Arm auf 9,2 Monate versus 3,8 Monate unter Fulvestrant plus Placebo (HR=0,422; p<0,000001). Die Überlebenskurven trennten sich zu einem frühen Zeitpunkt und separierten kontinuierlich im weiteren Follow-up (Abb. 1).

Abb. 1: Primärer Endpunkt: PFS (ITT-Population). CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT= intent-to-treat; NE=not estimable; PFS= progression-free survival.
Abb. 1: Primärer Endpunkt: PFS (ITT-Population). CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT= intent-to-treat; NE=not estimable; PFS= progression-free survival.

 

In einer geplanten Subgruppenanalyse war der Vorteil von Palbociclib unabhängig von Alter, Rasse, Menopausenstatus bei Studieneinschluss, Lokalisation der Metastasen, Ansprechen auf die vorherige endokrine Therapie, Rezeptorstatus, krankheitsfreiem Intervall, vorheriger Chemotherapie und Anzahl der Therapielinien. Turner hob insbesondere den Menopausenstatus bei Einschluss in die Studie hervor.

Die objektive Ansprechrate (ORR=CR und PR) war in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (Palbociclib/Fulvestrant: 10,4% vs. 6,3% mit Fulvestrant; p=0,1582). Der klinische Benefit (CR + PR + SD) war mit Palbociclib signifikant höher (34,0 vs. 19,0%).

Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen waren bei 54% der Patientinnen im Kombinations-Arm notwendig vs. 4% im Fulvestrant-Arm, Zyklusverzögerungen in 22 vs. 1%, Dosisreduktionen in 32 vs. 2% und Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen in 2,6% im Kombinations-Arm und 1,7% im Fulvestrant-Arm. Der häufigste Grund für Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen war eine Neutropenie.

Hämotologische Ereignisse waren häufige Nebenwirkungen unter Palbociclib. Am häufigsten war eine Neutropenie (79%) gefolgt von Leukopenie (46%), Anämie (26%) und Thrombozytopenie (19%). Kein signifikanter Unterschied bestand in beiden Gruppen bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen wie Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerz, Diarrhoe, Konstipation oder Alopezie.

Schwere Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich, numerisch waren sie sogar weniger im Kombinations-Arm mit Palbociclib (9,6% vs. 14%). Trotz der höheren Neutropenierate unter Palbociclib war die Inzidenz der febrilen Neutropenie sehr niedrig und gleich hoch in beiden Therapiearmen (0,6 vs. 0,6%). Es gab keine Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen bzw. Toxizitäten.

(as)

Quelle: ASCO 2015, LBA #502


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