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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. März 2009 Hochrisiko-MDS: Epigenetische Therapie mit Azacitidin

Die Europäische Kommission hat vor kurzem Azacitidin (Vidaza®) zur Behandlung von Hochrisikopatienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) zugelassen. Azacitidin verlängert erstmals bei MDS-Patienten mit ungünstigem Risikoprofil, für die eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, das Überleben im Vergleich zu konventionellen Therapieregimen signifikant und klinisch relevant. Wie Prof. Gattermann, Düsseldorf, berichtete, beruht der Effekt einerseits auf einer Verzögerung der Zeit bis zur leukämischen Transformation, andererseits auf einer deutlichen hämatologischen Verbesserung mit entsprechend verringerten Komplikationen.
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Kandidaten für die Behandlung mit Azacitidin sind nach Aussage Gattermanns Patienten mit einem fortgeschrittenen MDS und ungünstigem Risikoprofil, wenn eine Behandlungsbedürftigkeit zu erkennen ist – z.B. bei Transfusionsbedürftigkeit, Infektionen oder Blutungskomplikationen als Zeichen einer verminderten Knochenmarksreserve. Basis für die Zulassung von Vidaza® in der EU war die internationale, randomisierte Phase-III-Studie AZA-001, in der 358 Patienten mit Hochrisiko-MDS entweder Azacitidin (75 mg/Tag s.c. x 7 Tage alle 28 Tage) erhielten oder eines von drei konventionellen Therapieregimen (Best Supportive Care (BSC), BSC + niedrig dosiertes Ara-C oder BSC + Standardchemotherapie). Primäres Ziel der Studie war das Gesamtüberleben.

Die Behandlung mit Azacitidin verlängerte die Überlebenszeit im Vergleich zur konventionellen Therapie um 9,4 Monate (24,5 vs. 15 Monate; p=0,0001). Der Anteil der Patienten, die 2 Jahre überlebten, verdoppelte sich nahezu von 26,2% auf 50,8% (p<0,0001). Die Therapie mit Azacitidin wirkte sich auch günstig auf die Transfusionsbedürftigkeit aus – 45% der zuvor transfusionsabhängigen Patienten wurden unter Azazitidin transfusionsunabhängig, unter konventioneller Therapie waren dies nur 11%. Die Zeit bis zum Übergang in eine AML verlängerte sich von 11,5 Monaten unter konventioneller Therapie auf 17,8 Monate in der mit Azacitidin behandelten Gruppe von Patienten [1].

Bei der Induktion von Remissionen war zwar die Standardchemotherapie überlegen, doch waren diese Remissionen nur von kurzer Dauer, so Gattermann. Eine Komplettremission ist jedoch nicht unbedingt notwendig um das Leben zu verlängern – die Patienten profitieren auch von einer hämatologischen Verbesserungen, die unter Azacitidin signifikant häufiger auftrat (49% vs. 29%; p<0,0001). Das 2-Jahresüberleben der Patienten mit einer hämatologischen Verbesserung betrug 71,7% und war dem 2-Jahresüberleben der Patienten unter konventioneller Therapie (27,1%) signifikant überlegen. Deshalb sollte laut Gattermann die Behandlung mit Azacitidin möglichst lange fortgesetzt werden, auch wenn keine Komplettremission erzielt wird, sondern „nur“ eine hämatologische Verbesserung. Eine hämatologische Verbesserung könne mehrere Jahre anhalten. Die Fachinformation und auch die Experten empfehlen eine Behandlung solange der Patient von der Therapie profitiert bzw. eine Progression der Erkrankung eintritt. Der Response-Status bessert sich erfahrungsgemäß bei Weiterbehandlung. Einen Behandlungserfolg erzielte man in der Studie frühestens nach 4 Zyklen, manchmal auch erst nach 6 oder 8 Therapiezyklen. 87% der MDS-Patienten erreichten erst nach 6 Zyklen ein erstes Ansprechen.
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Abb. 1: Überleben Azacitidin vs. Konventioneller Therapie

Da sich Azacitidin als gut verträglich erwiesen hat, mit kontrollierbaren Nebenwirkungen, ist eine lange Behandlungsdauer gut durchführbar. Als Nebenwirkungen stehen Thrombozytopenie oder Leukopenie im Vordergrund, die jedoch zum Teil auf den natürlichen Krankheitsverlauf zurückzuführen sind. Die Verbesserung des Ansprechens mit zunehmender Therapiedauer ist wahrscheinlich auf die epigenetische Wirkung von Azacitidin zurückzuführen, das die Methylierung von Cytosinphosphat-Guanin-Dinucleotiden rückgängig macht, die in Promotorregionen gehäuft vorkommen (CpG-Islands). In normalen Zellen sind diese CpG-Islands vor einer Methylierung geschützt, in Krebszellen – u.a. bei MDS besteht eine regionale Hypermethylierung der CpG-Islands in Promotorregionen, die zur Stummschaltung von verschiedenen Genen u.a. von Tumorsuppressorgenen führt. Azacitidin wird anstelle des Cytosins in die DNA eingebaut, hemmt die DNA-Methyltransferase irreversibel, verringert sukzessiv die Methylierung der Promotorregion und macht auf diese Weise eine epigenetische Veränderung reversibel. Gattermann resümierte, dass Vidaza® nun als Therapiestandard für die Behandlung dieses in der Studie behandelten „MDS-Patientenkollektivs“ (Vermischung von alter FAB-Klassifikation und WHO-Klassifikation, d.h. inkl. RAEB-T oder AML 20-30% Blasten und CMML) angesehen werden könne. as

1. www.thelancet.com/oncology February 18, 2009 DOI:10.1016/ S1470-2045(09)70003-8

Quelle: Epigenetik in der Medizin „Genregulierung bei MDS – einneuartiges Wirkprinzip“, Berlin, 12. Februar 2009; Celgene


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