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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2010 Hepatozelluläres Karzinom: Erfahrungen mit Sorafenib und Ausblick auf zukünftige Therapieansätze

Leberresektion und Lebertransplantation stellen kurative Ansätze in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) dar. Jedoch wird die Mehrzahl der Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert, wenn eine Aussicht auf Heilung nicht mehr besteht. Sorafenib (Nexavar®) ist das erste Medikament, das bei Patienten in mittelgradigem und fortgeschrittenen Krankheitsstadium die Überlebenszeit signifikant verlängern konnte und stellt heute klar die Basis für alle zukünftigen Therapien dar, wie Prof. Dr. Peter R. Galle, Mainz, auf einem Satellitensymposium während des 29. Deutschen Krebskongresses in Berlin, betonte.
Der Multikinaseinhibitor Sorafenib ist zugelassen als erste und bislang einzige systemische Behandlung für das HCC in Europa und bei nicht resezierbarem HCC in den USA. Basis für die Zulassung waren die Ergebnisse der Studie SHARP (sorafenib HCC assessment randomized protocol) [1], in der die Überlebenszeit von Patienten mit nicht operablem HCC signifikant um 2,8 Monate im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) verlängert werden konnte (7,9 vs. 10,7 Monate; HR 0.69, p=0,00058)).
Als zweite Meilensteinstudie beim HCC bezeichnete Galle die Asia-Pazifik-Studie [2], in der sich ebenfalls ein signifikanter Überlebensvorteil von 2,3 Monaten durch Sorafenib ergab (6,5 vs. 4,2 Monate; HR 0,68, p=0,014). Trotz gleicher Risikoreduktion wie in der SHARP-Studie zeigte sich in der Asia-Pazifik-Studie ein geringerer absoluter Überlebensvorteil als in SHARP, was darin begründet ist, dass sich mehr Patienten in einem weiter fortgeschrittenen Stadium befanden, erklärte Galle. Dieses Ergebnis spricht zum einen für einen möglichst frühen Therapiebeginn mit Sorafenib, zeigt aber auch, dass
Sorafenib in allen Stadien der Erkrankung wirksam ist.
Ermutigende Ergebnisse in Bezug auf progressionsfreies und Gesamtüberleben lieferte eine dritte, inzwischen abgeschlossene Studie, in der die Kombination von Sorafenib und Doxorubicin bei fortgeschrittenem HCC geprüft wurde [3]. Die Überlebenszeit im Kombinationsarm belief sich auf 13,7 Monate im Vergleich zu 6,5 Monaten im Doxorubicin-Arm.

Ausblick

Aktuell werden mehrere Sorafenib-Kombinationen geprüft. Die Kombination Sorafenib/Capecitabin/Oxaliplatin zeigte in der Phase-II-Studie SECOX (Sorafenib With Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma) eine beeindruckende Effektivität mit einer Krankheitskontrollrate von 85% nach 4 Therapiezyklen und einem Gesamtüberleben von
über 15 Monaten. Auf den Ergebnissen der SHARP-Studie baut die Studie SEARCH (Sorafenib and erlotinib, a randomized trial protocol for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma) auf. Die internationale, multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studie soll untersuchen, ob Sorafenib in Kombination mit Erlotinib das Überleben im Vergleich zu Sorafenib alleine verlängert. Geplant ist der Einschluss von ungefähr 700 Patienten.
Eine weitere Phase I/II-Studie untersucht Sorafenib in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC im Stadium Child-Pugh A. Es sollen 130 Patienten eingeschlossen werden, primärer Endpunkt der Phase II ist die Zeit bis zur Progression.
Einen interessanten Ansatz verfolgen die Studien SPACE (Sorafenib or Placebo in combination with TACE for intermediate stage HCC) und SOCRATES (transarterial chemoembolization [TACE] in combination with sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma [HCC]), in der Sorafenib vor einer transarteriellen Chemoembolisation gegeben wird. Die Rationale ist, dass TACE die VEGF-Spiegel in Serum und Gewebe erhöht, die als Marker für eine schlechte Prognose beim HCC identifiziert werden konnten. Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib vermittelt eine starke VEGF-Hemmung und könnte die durch TACE vermittelten überschießenden VEGF-Spiegel abfangen und möglicherweise die Prognose der Patienten verbessern.
Für die Phase-II-Studie SOCRATES liegen erste Daten zur Sicherheit und Effektivität vor. Unerwartete Toxizitäten waren nicht aufgetreten, häufigste Sorafenib-assoziierten Nebenwirkungen waren erwartungsgemäß Hand-Fuß-Hautreaktion und Diarrhoe. Das progressionsfreie Überleben belief sich auf 8,1 Monate, das Gesamtüberleben auf 11,9 Monate.
Einen kurativen Ansatz verfolgt die multizentrische Phase-III-Studie STORM (sorafenib as adjuvant treatment in the prevention of recurrence of hepatocellular carcinoma). Sie untersucht, ob eine adjuvante Anschlussbehandlung die Rezidivrate verringern kann. Eingeschlossen werden 1100 Patienten nach vorheriger kurativer Behandlung mittels Resektion, Radiofrequenzablation oder perkutaner Ethanol-Injektion mit einem Child-Pugh Score von 5-7 und intermediärem/hohem Rezidivrisiko, die 1:1 in einen Sorafenib- und einen Plazebo-Arm randomisiert werden.
Professor Galle betonte abschließend, dass das korrekte Staging von Patienten mit HCC der Schlüssel für die Wahl der optimalen Therapie und für das Behandlungsergebnis ist.
In der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen HCC gelte Sorafenib als Standard und als Referenz-Substanz für weitere Studien. Biomarkeranalysen könnten in Zukunft dabei helfen, die Therapie des HCC noch individueller an die Patienten anzupassen. As


Literatur:
1. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-390
2. Cheng A et al. Lancet Oncol 2009; 10: 25-34
3. Abou-Alfa GK et al. Eur J Cancer Suppl 2007; 5(4) 259. Updated from abstract 128. Poster and oral presentation at ASCO-GI

Quelle: Bayer-Mittagssymposium: "3 Jahre Erfahrungen mit Nexavar: Therapiealltag heute und morgen." Im Rahmen des 29. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 26.2.2010

Quelle:


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