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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Dezember 2019 HR+/HER2- mBC: Regression der Lebermetastasen unter Therapie mit Abemaciclib + Fulvestrant

Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib (Verzenios®) ist zur Therapie des Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen (HER2-) lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (mBC) in Kombination mit Aromatase-Inhibitor (AI) oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder nach vorheriger endokriner Therapie zugelassen. Durch die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant bei endokrin-resistenten Patientinnen wird nicht nur ein nahezu doppelt so langes progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht (1), sondern inzwischen liegen auch Daten zu einem signifikant längeren Gesamtüberleben unter Abemaciclib und Fulvestrant vor (2). Dabei profitieren erfreulicherweise auch Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren* wie z.B. viszerale/Lebermetastasen (2, 3). Dies zeigt auch die folgende Kasuistik:
Vorgeschichte

2007: Im Alter von 56 Jahren Erstdiagnose eines invasiven duktalen Mammakarzinoms rechts. Es wird brusterhaltend operiert und eine Axilladissektion durchgeführt, gefolgt von einer sekundären Ablatio. Stadium und Klassifikation: pT2 G2 pTis G3 pN1a (3/14) pN(sn) (2/2) pLi, RO, ER positiv, PR negativ, WF 15%, HER2-. Die Patientin erhält eine adjuvante Polychemotherapie sowie Tamoxifen für 5 Jahre.

04/2013: Lymphknotenmetastase in der Axilla rechts, die exstirpiert wird. Histologisch ist der Befund vereinbar mit einem primären duktalen Mammakarzinom (G2, ER-IRS 12/12, PR-IRS 0/12, WF 25-30%, HER2 1+). Die Patientin erhält daraufhin einen AI, der nach 3,5 Monaten wegen Unverträglichkeit abgesetzt werden muss.

09/2018: Erstmals zeigt sich ein Anstieg der Leberwerte.

11/2018: Im CT und Ultraschall werden Lebermetastasen diagnostiziert (Abb. 1A+B). Histologie: ER 10/12, PR 9/12, HER2 1+.

 
Abb. 1: Lebermetastasen im CT (A) und Ultraschall (B); Ansprechen auf Abemaciclib + Fulvestrant im Restaging-CT (C); Subtotale Regression der Lebermetastasen im Ultraschall (D).
Abb. 1: Lebermetastasen im CT (A) und Ultraschall (B); Ansprechen auf Abemaciclib + Fulvestrant im Restaging-CT (C); Subtotale Regression der Lebermetastasen im Ultraschall (D).


Therapie und Verlauf

Beginn einer Therapie mit Fulvestrant (ab 01.02.19) und Abemaciclib 2x150 mg/Tag (ab 01.04.19). Unter Abemaciclib kommt es zu einer Diarrhoe mit 6-8 ungeformten Stühlen pro Tag, zunächst ohne Besserung unter Loperamid.

Abemaciclib wird 10 Tage pausiert und nach deutlicher Besserung der Diarrhoe in reduzierter Dosis (2x tägl. 100 mg) weitergeführt. Unter zunächst Beibehaltung von 2 Loperamid pro Tag sind keine Diarrhoen mehr aufgetreten.

05/2019: Im Restaging-CT zeigt sich ein deutlicher Rückgang der Lebermetastasen (Abb. 1C).
 
Abb. 2: Tumormarkerverlauf.
 Abb. 2: Tumormarkerverlauf.



08/2019: In der Ultraschalluntersuchung zeigt sich eine subtotale Regression der Lebermetastasen (Abb. 1D). Der Tumormarker CA 15-3 fällt von max. 329 (01.04.2019) auf 35,4 (01.08.2019) (Abb. 2).


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH



Experten-Kommentar: Burkhard Matthes, Berlin

JOURNAL ONKOLOGIE hat Herrn Burkhard Matthes, den stellvertretenden leitenden Arzt und Oberarzt der Interdisziplinären Onkologie des Gemeinschaftskrankenhauses Havelhöhe in Berlin, um seine Einschätzung zu dieser Kasuistik gebeten.

„Trotz der Fortschritte in der Primärtherapie entwickelt jede 5. Frau mit Brustkrebs Fernmetastasen (4). In dieser palliativen Situation liegt das mediane Gesamtüberleben (OS) bei lediglich 2-3 Jahren. Es besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapiekonzepten, die idealerweise das Leben verlängern können bei Erhaltung von Lebensqualität. Standard beim HR+/HER- fortgeschrittenen Mammakarzinom ist die endokrine Therapie. Einen neuen Ansatz bietet die Kombination der endokrinen Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor, der den Zellzyklus hemmt. Abemaciclib (Verzenios®) ist der einzige in der EU beim HR+/HER2- Mammakarzinom zugelassene CDK4/6-Inhibitor, der kontinuierlich** verabreicht werden kann. Diese Zellzyklushemmung könnte gerade bei aggressiv wachsenden Tumoren, zu denen häufig diejenigen mit Lebermetastasen gehören, besonders wichtig für den Therapieerfolg sein. Früher hätte man solche Patientinnen häufig mit Chemotherapie behandelt.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant wurden in der randomisierten Phase-III-Studie MONARCH 2 untersucht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war im Abemaciclib + Fulvestrant-Arm mit median 16,4 Monaten signifikant länger als unter Fulvestrant und Placebo mit 9,3 Monaten (HR=0,553; 95%-KI: 0,449-0,681) (1). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität blieb dabei erhalten (5). Auch das OS war in dem Kombinationsarm mit median 46,7 vs. 37,3 Monaten im Vergleichsarm signifikant verlängert (HR=0,757; 95%-KI: 0,606-0,945) (2).

Viszerale Metastasen, insbesondere Lebermetastasen, kennzeichnen bei HR+ Mammakarzinom eine ungünstige Prognose (6). Eine retrospektive Analyse gepoolter Daten aus MONARCH 2 und 3 (ca. 1.000 Patientinnen) weist darauf hin, dass insbesondere Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren* von der Kombination aus Abemaciclib und endokriner Therapie profitieren (3). Die Ansprechrate bei Patientinnen mit Lebermetastasen unter Fulvestrant allein betrug 15,3%, unter Fulvestrant + Abemaciclib 48,7%; das PFS betrug entsprechend 3,1 vs. 11,6 Monate (HR=0,447) (3). Auch das OS beim Vorliegen von viszeralen Metastasen konnte durch die Zugabe von Abemaciclib signifikant verlängert werden: median 40,3 vs. 32,2 Monate (HR=0,675) (2). Der günstige Verlauf bei der hier beschriebenen Patientin mit ausgedehnter Lebermetastasierung spiegelt die Effektivität der Kombination Abemaciclib + Fulvestrant in dieser prognostisch ungünstigen* Gruppe gut wider.

Die Diarrhoe ist eine relativ häufige Nebenwirkung unter Abemaciclib. In der MONARCH-2-Studie betrug die Häufigkeit der Diarrhoe ≥ Grad 2 im ersten Behandlungszyklus 32% und ging anschließend stark zurück (< 8% ab Zyklus 4), was für die Wirksamkeit entsprechender Supportivmaßnahmen spricht (7). Bei der beschriebenen Patientin war die Verträglichkeit der Therapie unter entsprechenden Maßnahmen sehr gut, was besonders erfreulich ist, da einige Jahre zuvor die endokrine Monotherapie mit einem AI wegen Unverträglichkeit abgebrochen werden musste.“


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH


* In prospektiven und retrospektiven Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes TFI (< 36 Monate) (3).

** Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2x tgl. Verzenios® und sollte kontinuierlich eingenommen werden, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (Stand 10/2019).

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Literatur:

(1) Sledge GW Jr et al. J Clin Oncol 2017;2875 (v1.0).
(2) Sledge GW Jr et al. JAMA Oncol 2019; Epub (v1.0).
(3) Di Leo AD et al. NPJ Breast Cancer 2018;41 (v1.0).
(4) Wörmann B et al. Mammakarzinom der Frau. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mammakarzinom-der-frau/@@guideline/html/index.html
(5) Kaufman PA et al. Oncologist 2019; doi:10.1634/ theoncologist.2019-0551.
(6) Robertson JFR et al. SABCS 2018; Abstr. P 4-13-11.
(7) Rugo HS et al. Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii90-viii121. 10.1093/annonc/mdy272.


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