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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. Mai 2015 HER2-negatives Mammakarzinom: First-line-Behandlung mit Bevacizumab

Bevacizumab-Therapie bis Progress ermöglicht höhere Wirksamkeit

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) hat sich in Kombination mit Paclitaxel als wirksame und gut verträgliche First-line-Behandlung für Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom etabliert. Laut Zulassung wird empfohlen, mit Bevacizumab bis zum Progress zu behandeln. Studiendaten weisen darauf hin, dass Therapieerfolg und Behandlungsdauer korrelieren, und zeigen, dass die Patientinnen auch nach Absetzen der Chemotherapie von der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe profitieren.

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab bindet den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF-A und verhindert damit die für das weitere Tumorwachstum notwendige Tumorgefäßneubildung, wodurch die weitere Tumorproliferation deutlich erschwert wird. Zusätzlich bilden sich bereits vorhandene Tumorgefäße zurück, und die Permeabilität überlebender Tumorgefäße normalisiert sich, sodass zytotoxische Substanzen besser in den Tumor vordringen können. Bevacizumab bietet sich damit als Kombinationspartner der Chemotherapie an.

In der Zulassungsstudie E2100 (1) verdoppelte die First-line-Behandlung mit Bevacizumab/Paclitaxel bei Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom die Ansprechrate von 22% auf 49% (p<0,0001) und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) um fast sechs Monate gegenüber der alleinigen Paclitaxel-Gabe (11,3 vs. 5,8 Monate; HR 0,48; p<0,0001). In der E2100-Studie wurden die Patientinnen bis zum Progress mit Bevacizumab/Paclitaxel behandelt.

 

Therapie bis Progress ermöglicht höhere Wirksamkeit

Wird im klinischen Alltag die First-line-Chemotherapie beendet, sollte die Therapie mit Bevacizumab nach den klinischen Daten gemäß Zulassung fortgeführt werden. Daten aus dem klinischen Alltag zeigen, dass es Patientinnen gibt, die sehr lange von der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe profitieren: So beispielsweise in der Sicherheitsstudie ATHENA (2), in der über 2.000 Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom first-line mit Bevacizumab plus einer Standard-Chemotherapie - vorzugsweise mit einem Taxan - behandelt wurden.
 

Abb. 1: AGO-Leitlinie 2015 zur Therapie des Mammakarzinoms (mod. nach [5]). LoE=Level of evidence.
Abb. 1: AGO-Leitlinie 2015 zur Therapie des Mammakarzinoms (mod. nach [5]). LoE=Level of evidence.



Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,1 Monaten zeigt eine explorative Subgruppenauswertung, dass Patientinnen, die nach Beendigung der Chemotherapie mit Bevacizumab weiterbehandelt wurden (n=1.205), median 30,0 Monate überlebten - und damit deutlich länger als die Patientinnen, bei denen die Bevacizumab-Gabe zusammen mit der Chemotherapie oder sogar früher beendet wurde (n=1058); diese überlebten median 18,4 Monate.

Auch innerhalb der Gruppe der mit Bevacizumab weiterbehandelten Patientinnen zeigte sich eine positive Korrelation mit der Bevacizumab-Behandlungsdauer: Patientinnen, die Bevacizumab über mindestens 12 Monate erhalten hatten (n=473), überlebten median 29,6 Monate. Die mediane Überlebenszeit stieg auf 39,9 Monate für die Subgruppe der ≥18 Monate mit Bevacizumab weiterbehandelten Patientinnen (n=210). Für die Gruppe der Patientinnen, die ≥24 Monate mit Bevacizumab weiterbehandelt wurde (n=99), war die mediane Gesamtüberlebenszeit zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. Eine analoge Korrelation mit der Behandlungsdauer zeigte sich für die Zeitspanne bis zur Tumorprogression (TTP), die von median 19,9 Monaten (≥12 Monate) auf 26,4 Monate (≥18 Monate) und 34,9 Monate (≥24 Monate) anstieg.

Auch, wenn es sich bei den ausgewerteten Subgruppen um ein positiv selektiertes Kollektiv handelt, gibt es nach Aussage der Autoren Patientinnen, die unter kontinuierlicher Bevacizumab-Gabe eine lang anhaltende Krankheitsstabilisierung erreichen.

 

Fortgesetzte Bevacizumab-Gabe ist gut verträglich

Die Daten einer nichtinterventionellen Studie (NIS) aus Deutschland (3) unterstreichen die Wirksamkeit der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe: Hier überlebte die Subgruppe der Patientinnen, die mindestens ein Jahr mit Bevacizumab behandelt wurden, im Median fast 18 Monate länger als jene, die weniger als ein Jahr Bevacizumab erhalten hatten (35,7 vs. 18,0 Monate). Weder in der ATHENA-Studie noch in der NIS zeigte sich unter der Langzeit-Gabe von Bevacizumab eine klinisch relevante Zunahme der Grad ≥3 Nebenwirkungen. Die Ergebnisse weisen die Langzeitgabe von Bevacizumab jeweils als gut tolerabel und ohne kumulierende Nebenwirkungen aus.

Daten mit Bevacizumab beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom unterstreichen die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Bevacizumab-Monotherapie über insgesamt 15 Monate im Anschluss an die Chemotherapie. In der randomisierten Phase III-Zulassungsstudie GOG-0218 wurden mit diesem Ansatz die besten Ergebnisse erreicht (4).

 

AGO bestätigt Empfehlung für Bevacizumab

In den aktualisierten Therapieempfehlungen bewertete die Arbeitsgemein-schaft Gynäkologische Onkologie (AGO) die Therapie mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin mit einem ‚Plus‘ (+) und unterstreicht damit die Bedeutung derselben (5) (Abb. 1).
 

Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

 


„Es gibt Patientinnen, die anhaltend von Bevacizumab profitieren“
 

Prof. Hans-Joachim Lück, Hämato-onkologische Schwerpunktpraxis, HannoverInterview mit Prof. Hans-Joachim Lück, Hämato-onkologische Schwerpunktpraxis, Hannover.


Welche Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom behandeln Sie im Rahmen der First-line-Behandlung mit Bevacizumab?

Lück: Die Kombination aus Paclitaxel und Bevacizumab ist für uns eine wichtige Therapieoption für Patientinnen mit hohem Remissionsdruck. Das sind jene Patientinnen, bei denen wir ein schnelles und zuverlässiges Ansprechen benötigen, um zum Beispiel eine ausgeprägte tumorbedingte Symptomatik oder eine Einschränkung der Organfunktion zu verhindern. In der Regel sind das Patientinnen mit viszeraler Metastasierung oder Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom. Früher haben diese Patientinnen eine Poly-Chemotherapie erhalten. Mit Bevacizumab/Paclitaxel haben wir jetzt eine deutlich besser verträgliche Therapie mit einer vergleichbar guten Wirksamkeit.


Welche Rolle spielt der Hormonrezeptor-Status für den Einsatz von Bevacizumab?

Lück: Bei Patientinnen mit hohem Remissionsdruck tritt der Hormon- rezeptor-Status in den Hintergrund. Bei diesen Patientinnen besteht in der Regel eine Chemotherapie-Indikation, und dann geben wir aus den genannten Gründen bevorzugt Paclitaxel plus Bevacizumab. Bei geringem Remissionsdruck behandeln wir dagegen zunächst endokrin, so die endokrinen Maßnahmen noch nicht ausgeschöpft sind.


Wie lange behandeln Sie die Patientinnen im Rahmen der First-line-Behandlung mit Bevacizumab?

Lück: Wir behandeln die Patientinnen in der Regel bis zum Progress. Eine Ausnahme sind inakzeptable Nebenwirkungen, die aber sehr selten sind. Paclitaxel geben wir wöchentlich und in der Regel über maximal 12-18 Wochen. Patientinnen, die gut angesprochen haben, werden dann mit Bevacizumab alleine als Erhaltungstherapie weiterbehandelt.


Was ist die Rationale, Bevacizumab nach Beendigung der Chemotherapie als Erhaltungstherapie weiterzuführen?

Lück:
Gerade Patientinnen mit schnell wachsendem Tumor haben in der Regel eine ausgeprägte Neoangiogenese. Dies erklärt, warum Bevacizumab hier gut wirkt und die zusätzliche Bevacizumab-Gabe die Ansprechrate erhöht und die progressionsfreie Zeit deutlich verlängert. Vor diesem Hintergrund ist es sinnvoll, die Patientin möglichst lange mit Bevacizumab zu behandeln. Die Dauer der Chemotherapie ist dagegen in der Regel durch die zytotoxischen Effekte zeitlich limitiert. Es macht daher Sinn, Patientinnen, die gut auf die Chemotherapie plus Bevacizumab angesprochen haben, nach Beendigung der Chemotherapie mit Bevacizumab weiter zu behandeln, um die Neoangiogenese weiterhin zu blockieren und die Erkrankung zu stabilisieren. Wir sehen immer wieder Patientinnen, bei denen das hervorragend funktioniert. Wir haben in unserer Praxis Patientinnen, die seit etwa zwei Jahren nur Bevacizumab erhalten und darunter krankheitsstabil sind.


Welche Rationale legt die AGO Mamma in den aktuellen Leitlinien in Bezug auf Bevacizumab zugrunde?

Lück: Nicht nur beim Mammakarzinom, auch beim kolorektalen und beim Ovarialkarzinom haben Daten aus prospektiv randomisierten Studien gezeigt, dass die Weiterbehandlung mit Bevacizumab über die Chemotherapie hinaus, die progressionsfreie Zeit verlängert.


Vielen Dank für das Gespräch!

Birgit-Kristin Pohlmann

Literatur:

(1) Gray R et al., JCO 2009, 27: 4966-72.
(2) Smith I et al., Breast Cancer Res Treat 2011, 130: 133-43. DOI 10.1007/s10549-011-1695-8.
(3) Schmidt M et al., SABCS 2013, Poster P2-16-03.
(4) Burger RA et al., NEJM 2011, 365: 2473-83.
(5) www.ago-online.de


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