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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Dezember 2017
Seite 3/3



Kryokonservierung/Retransplantation von Ovargewebe

Ist der Zeitpunkt zwischen Beratung zum Fertilitätserhalt und Umsetzung der onkologischen Therapie zu kurz, kann die Kryokonservierung von Ovargewebe angeboten werden. Sie kann binnen weniger Tage geplant werden und ermöglicht einen raschen Beginn der Chemotherapie oder Radiatio. In der Regel werden 50% eines Ovars laparoskopisch entnommen (15), sofern vor Ort nicht vorhanden, bei einer konstanten Kühlung von 4-8°C zu einer spezialisierten Kryobank transportiert und mittels Slow freezing-Verfahren eingefroren. Das Zeitlimit hierzu sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Eine Retransplantation ist nur bei Erkrankungen möglich, die kein erhöhtes Risiko für maligne Zellen im Ovar aufweisen. Als wenig risikoreich gelten z.B. Hodgkin-Lymphome, Mammakarzinome und Wilms-Tumoren, als mäßig risikoreich Non-Hodgkin-Lymphome, Ewing-Sarkome, und als risikoreich Leukämien, Neuroblastome und Burkitt-Lymphome. Bei einem hohen Risiko ist die Kryokonservierung von Ovargewebe derzeit als experimentell zu erachten und die Patientin muss darüber informiert werden, dass das Gewebe möglicherweise nicht retransplaniert werden kann (16). Resultiert eine Retransplantation, wird das Gewebe überwiegend orthotop transplantiert, d.h. in die laterale Beckenwand nahe den Ovarien. Aktivitätszeichen des Ovargewebes zeigen sich nach ca. 3-6 Monaten und eine Spontanschwangerschaft kann angestrebt werden, wobei grundsätzlich gilt, dass die Chancen für eine Schwangerschaft umso größer sind, je höher die Follikeldichte im kryokonservierten und transplantierten Ovarialgewebe ist. Gemäß den 2 größten Fallserien liegt die Geburtenrate pro Frau nach einer Transplantation derzeit bei ca. 30% (17). Da die Schwangerschaften ggf. erst nach einer wiederholten Transplantation generiert werden, ist in Zukunft von einer höheren Erfolgsrate pro Frau auszugehen.


Transposition der Ovarien

Bei Patientinnen, die sich einer Ganzkörperbestrahlung unterziehen müssen, können die Ovarien laparoskopisch aus dem Bestrahlungsfeld heraus verlegt werden, indem die Adnexen meist vom Uterus abgesetzt und z.B. subdia-phragmal fixiert werden. Dies bietet v.a. die Möglichkeit, die endogene Hormonproduktion zu erhalten.

Alle dieser genannten Möglichkeiten sind grundsätzlich miteinander kombinierbar. Leider wird derzeit eine fertilitätserhaltende Therapie nur in Einzelfällen von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Eine Nachfrage sollte den Patientinnen dennoch empfohlen werden.


Fertilitätserhalt bei präpubertären und pubertären Kindern

Durch die fortwährend verbesserten onkologischen Therapieoptionen auch bei pädiatrischen Patienten und Patientinnen, welche ebenso mit einer deutlich steigenden Lebenserwartung einhergehen, rückt nun auch die Beratung von Kindern in einen zentralen Mittelpunkt. Dazu bedarf es einer feinfühlig interdisziplinären Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen, um die Eltern und das Kind durch diesen schwierigen Lebensabschnitt zu begleiten und um die Möglichkeit einer späteren Familienplanung mit eigenen Keimzellen zu ermöglichen. Hier befindet sich Deutschland im Vergleich zu anderen europäischen Ländern wie Frankreich, Dänemark oder Finnland weit abgeschlagen, da weder eine flächendeckende Beratungsstruktur noch eine Übernahme der Therapieoptionen als Kassenleistung gegeben sind. Dennoch zeichnen sich hier die ersten Bestrebungen ab, mit Hilfe aller betroffenen Fachdisziplinen ein einheitliches Setting für die prä- und postpubertären Kinder in Deutschland zu etablieren. 2015 erschien die erste S1-Leitlinie der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) mit dem Titel „Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter: Risiken, Diagnostik, Prophylaxe und Behandlungsmöglichkeiten“ (18), welche die Beratung der Betroffenen obligat empfiehlt. Ferner wurden mithilfe der „Pediatric Disease Working Party“ der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) unter deutscher Präsidentschaft internationale Empfehlungen für die Beratung und Therapie pädiatrischer Patientinnen und Patienten mit malignen und benignen Erkrankungen sowie vor Stammzelltherapie publiziert (19, 20). Pädiatrie, Andrologie und Reproduktionsmedizin der Universität Frankfurt/M. bieten seit 2015 eine interdisziplinäre eng vernetzte, flächendeckende Beratung und Betreuung obligat aller pädiatrischen Patientinnen an, welche eine onkologische oder Stammzelltherapie erhalten müssen. Hierfür wird eigens eine ärztliche Stelle über den Verein für krebskranke Kinder e.V. finanziert, ebenso die Therapiekosten der präpubertären Kinder im Rahmen einer Studie. Zwar kommen insbesondere für die präpubertären Kinder nicht alle fertilitätserhaltenden Maßnahmen in Betracht, dennoch gibt es die ersten beiden dokumentiert ausgetragenen Schwangerschaften nach Kryokonservierung von präpubertärem Ovarialgewebe, wenngleich eine Lebendgeburt nur in der Laienpresse dokumentiert wurde und die zweite Patientin zum Zeitpunkt der Ovarkryokonservierung bereits peripubertär war. Der Erfolg dieser fertilitätserhaltenden Maßnahme mit Hilfe nachweisbarer Lebendgeburt-raten bei präpubertär behandelten Mädchen ist derzeit somit nur schwer abzuschätzen und wird sich erst im Verlauf der kommenden Jahre belegen lassen, die Kryo-konservierung von Oozyten bei Patientinnen ab der Pubertät hingegen hat bereits gegenwärtig gut dokumentierte Erfolgsaussichten auf eine Lebendgeburt.
 
Dass eine Pubertätsinduktion nach Retransplantation Ovarialgewebe möglich ist, wurde bereits mehrfach publiziert, wenngleich das Gewebe zu „kostbar“ erscheint und Alternativtherapien durch Hormonpäparate zur Verfügung stehen (21). Dennoch gilt auch hier, dass eine suffiziente, gynäkologische Beratung über einen möglich fehlenden Pubertätseintritt, eine hormonelle Substitution und ggf. später eintretende Sterilität mit dem Kind und dessen Eltern obligat in einem Aufklärungsgespräch und auch später in der Nachsorge erläutert werden sollte.

Es gibt somit mehrere Möglichkeiten, fertilitätserhaltende Maßnahmen bei drohendem Verlust der Ovarialfunktion anzubieten. Entscheidend hierzu ist einzig und allein die Vorstellung der betroffenen Patientinnen in den korrespondierenden reproduktionsmedizinischen Zentren, dies gilt sowohl für Kinder als auch Erwachsene. Die Zeit hierzu erscheint möglicherweise in manchen Situationen zu knapp, auch kann die Erkenntnis einer drohenden Sterilität zusätzlich zur Erstdiagnose der Grunderkrankung belas-tend für Patientin und Behandler sein. Dennoch bietet die Beratung der Patientin eine Entscheidungs- und Handlungsfähigkeit für dieses sehr sensible Thema.



 
PD Dr. med. Nicole Sänger PD Dr. med. Nicole Sänger

Leiterin der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Universitätsfrauenklinik Frankfurt am Main
Theodor-Stern Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Vorstandsmitglied FertiPROTEKT e.V.

Tel.: 069/63015708
E-Mail: nicole.saenger@kgu.de













 
ABSTRACT

N. Sänger, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin der Universitätsfrauenklinik Frankfurt am Main
 

Due to rising survival rates in cancer and autoimmune diseases, fertility preservation before gonadotoxic therapies has become increasingly important. Counseling on preventive options is extremely important in case of threatening amenorrhea and sterility, since unexpected childlessness is an emotionally stressful event for the patient. The complexity of the techniques requires a rapid reproductive medical care. Fertility-preserving measures include cryopreservation of fertilized/unfertilized oocytes or of ovarian tissue, the transposition of the ovaries and the therapy with GnRH agonists. These methods can be used individually or in combination. The success on a later livebirth depends on the patient age, the prognosis and the performed fertility-maintaining procedure.
 

Keywords: Gonadotoxic therapy, amenorrhea, counseling, fertility preservation, cryopreservation

Literatur:

(1) Familiari G, Caggiati A, Nottola SA et al. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin`s disease. Hum Reprod 1993;8(12):2080-7.
(2) Ataya KM, McKanna JA, Weintraub AM et al. A luteinizing hormone-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian follicular loss in rats. Cancer Res 1985;45(8):3651-6.
(3) Bujard M, Diabate S. Wie stark nehmen Kinderlosigkeit und späte Geburt zu? Neue demographische Trends und ihre Ursachen. Der Gynäkologe 2016;5(49): 393-404.
(4) Quelle: Allensbacher Archiv, IfD-Umfrage 10005, Mai-Juni 2007, http://www.ifd-allensbach.de/uploads/tx_reportsndocs/prd_0711.pdf
(5) Heffner LJ. Advanced maternal age - how old is too old? N Engl J Med 2004;351(19): 1927-9.
(6) Lehmann V, Keim MC, Nahata L et al. Fertility-related knowledge and reproductive goals in childhood cancer survivors. Short com. Human Reproduction. https://doi.org/10.1093/humrep/dex297 e-pub ahead of print.
(7) http://www.onkozert.de/index.htm
(8) http://fertiprotekt.com/
(9) von Wolff M, Dittrich R, Liebenthron J et al. Fertility-preservation counseling and treatment for medical reasons: data from a multinational network of over 5000 women. Reprod Biomed Online 2015;31(5):605-12.
(10) Elgindy E, Sibai H, Abdelghani A et al. Protecting ovaries during chemotherapy through gonad suppression: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2015;126(1):187-95.
(11) von Wolff M, Capp E, Jauckus J et al. FertiPROTEKT study group. Timing of ovarian stimulation in patients prior to gonadotoxic therapy: an analysis of 684 stimulations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;199:146-9.doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.006
(12) Oktay K, Hourvitz A, Sahin G et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(10):3885-90.
(13) Oktay K, Buyuk E, Libertella N et al. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen or letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 2005;23(19):4347-53.
(14) www.deutsches-ivf-register.de
(15) Rosendahl M, Schmidt KT, Ernst E et al. Cryopreservation of ovarian tissue for a decade in Denmark: a view of the technique. RBM online 2011;2:162-71.
(16) Dolmans MM, Luyckx V, Donnez J et al. Risk of transferring malignant cells with transplanted frozen-thawed ovarian tissue. Fertil Steril 2013;99:1514-22.
(17) Van der Ven H, Liebenthron J, Beckmann M et al. FertiPROTEKT network. Ninety-five orthotopic transplantations in 74 women of ovarian tissue after cytotoxic treatment in a fertility preservation network: tissue activity, pregnancy and delivery rates. Hum Reprod 2016 Sep;31(9):2031-41. doi: 10.1093/humrep/dew165. Epub 2016 Jul 4.
(18) Beeinträchtigung der Gonadenfunktion nach Chemo- und Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter: Risiken, Diagnostik, Prophylaxe- und Behandlungsmöglichkeiten; AWMF, Registernummer 025 – 034, http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-034.html
(19) Dalle JH, Lucchini G, Balduzzi A et al. State-of-the-art fertility preservation in children and adolescents undergoing haematopoietic stem cell transplantation: a report on the expert meeting of the paediatric diseases working party (PDWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in Baden, Austria, 29-30 September 2015. Bone Marrow Transplant 2017 Jul; 52(7):1029-1035.doi: 10.1038/bmt.2017.21.
(20) Balduzzi A, Dalle JH, Jahnukainen K et al. Fertility preservation issues in pediatric hematopoietic stem cell transplantation: practical approaches from the consensus of the pediatric diseases working party of the EBMT and the international BFM study group. Bone Marrow Transplant 2017 Jul 24;doi: 10.1038/bmt.2017.147.
(21) von Wolff M, Stute P, Flück C. Autologous transplantation of cryopreserved ovarian tissue to induce puberty-the endocrinologists‘ view. Eur J Pediatr 2016;175:2007-10.

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