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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Dezember 2017
Seite 2/3

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Obligate Beratung vor gonadotoxischer Therapie

In Deutschland stellt die Beratung zum Fertilitätserhalt vor einer gonado-toxischen Therapie im gynäkologischen Bereich einen mittlerweile festen und obligaten Bestandteil bei erwachsenen Frauen dar. Sie zählt zudem je nach Zertifizierungssystem als eine notwendige Voraussetzung zur Zertifizierung bestimmter Organ-Zentren wie z.B. Brust- oder gynäkologischer Krebszentren (7).

Ziel der Beratung ist je nach individuellem Risikoprofil und Lebenssituation der Patientin, eine Therapie zum Erhalt der Fertilität durchzuführen. Die Beratung sollte optimalerweise so zeitnah wie möglich nach Festlegung der onkologischen Systemtherapie durch einen Reproduktionsmediziner erfolgen, sofern die Patientin diese Beratung wahrnehmen möchte. Berücksichtigt wird hierbei neben der Diagnose der Patientin vor allem das Alter der Betroffenen, die gynäkologische Anamnese, die Parität, die Art und Dauer der onkologischen Therapie, die Prognose der Erkrankung (auch im Hinblick auf die Wahrscheinlichkeit des Austragens einer Schwangerschaft mit konsekutiver Lebendgeburt) und das verbleibende Zeitfenster bis zum Start der Krebstherapie (Abb. 1). Ferner umfasst das aufklärende Gespräch für die Patientin das Aufzeigen der im individuellen Fall möglichen, therapeutischen Präventivmaßnahmen, welche auch untereinander kombiniert werden können. Das Ausmaß der Keimzellschädigung wird je nach festgelegter onkologischer Therapie durch die hierzu verwendeten Chemotherapeutika oder die Dosis und das Feld einer Bestrahlung bestimmt. Die Schädigung des Ovars steht dabei in direktem Zusammenhang mit Art, Dosierung, vor allem aber der Dauer der Therapie, wobei es eine Einteilung für ein geringes, mittleres oder hohes Risiko für den Eintritt einer Amenorrhoe gibt. Eine Übersicht über das gonadotoxische Potential einzelner Substanzen findet sich in Tabelle 1.
 
Abb. 1: Entscheidungsbaum von der Grunddiagnose bis zur Wahl der fertilitätserhaltenden Maßnahme.
Abb. 1: Entscheidungsbaum von der Grunddiagnose bis zur Wahl der fertilitätserhaltenden Maßnahme.


Auch im Fall z.B. einer schlechten Prognose oder eines zu kleinen Zeitraums bis zu Umsetzung der Krebstherapie empfiehlt es sich dennoch, den Patientinnen eine Beratung anzubieten, um sie dadurch in das Geschehen des ovariellen Funktionsverlust und dessen Therapienotwendigkeiten mit einzubeziehen. Eine klare Aussage kann in der Bewältigung der Situation als durchaus hilfreich empfunden werden.
 
Tab. 1: Amenorrhoe-Risiko bezogen auf Substanz und Dosierung der gonadotoxischen Therapie (mod. nach (18)).
Hohes Risiko Mittleres Risiko Geringes Risiko
Mädchen: Busulfan Busulfan Vincristin
Jungen: Procarbazin Cisplatin/Carboplatin Vinblastin
Chlorambucil Cyclophosphamid Bleomycin
Chlormethin Etoposid Methotrexat
  Ifosfamid 5-Fluoruracil
TBI (Ganzkörper-Radiatio) Melphalan Mercaptopurin
  Procarbazin  
  Doxorubicin/Epirubicin  
  Paclitaxel/Docetaxel  

Für die weiblichen Betroffenen werden alle Beratungen und durchgeführten Therapien im Register von FertiPROTEKT dokumentiert. FertiPROTEKT Netzwerk e.V. wurde vor über 10 Jahren für eine flächendeckende Etablierung des Fertilitätserhalts junger Frauen gegründet und umfasst derzeit eine Mitgliederzahl von knapp 115 reproduktionsmedizinischen Zentren und Kliniken aus Deutschland, Österreich und der Schweiz. Das Netzwerk stellt im internationalen Vergleich das Größte seiner Art dar und bietet den Mitgliedern wissenschaftlich evaluierte Diagnose-bezogene Therapieempfehlungen (8). Patientinnen können sich auch eigenständig über die Website direkt an FertiPROTEKT wenden, um Einzelheiten zu den möglichen Verfahren zu erhalten oder um ein passendes Zentrum in Wohnortnähe zu finden, sofern der behandelnde Onkologe nicht bereits Kontakt zu einem korrespondierenden Zentrum aufgenommen hat (8).

Die Beratung zum Fertilitätserhalt fällt folglich in eine emotional angespannte Phase und berät zudem zu einem ohnehin sensiblen und sehr privatem Thema. Dennoch belegt die Beratung der Betroffenen auch die Wahrscheinlichkeit einer (vollständigen) Remission, verbunden mit der späteren Möglichkeit, ein Kind zu zeugen, auszutragen und zu gebären. Sie vermittelt hierdurch einen positiven Ausblick inmitten einer Situation der Hoffnungslosigkeit ohne eigene, echte Handlungsfähigkeit.


Methoden des Fertilitätserhalts

Es existieren mehrere, im Folgenden beschriebene Möglichkeiten, die Fertilität bei Patientinnen zu erhalten. Um das individuell passende Verfahren bzw. die Kombination mehrerer Möglichkeiten anzubieten und um somit die Erfolgsaussicht zu erhöhen, bedarf es einer Einschätzung des individuellen Risikos des ovariellen Funktionsverlusts unter gleichzeitiger Berücksichtigung des Alters, der Grunddiagnose und des verbleibenden Zeitfensters bis zum Beginn der gonadotoxischen Therapie. Die erforderlichen Behandlungsabläufe variieren dabei zwischen der akuten Initiierung einer Direkttherapie (z.B. durch GnRH-Analoga) oder einer Behandlungszeit von bis zu 2 Wochen bei einer Stimulationstherapie zur Oozytenkonservierung.


Therapie mit GnRH-Agonisten

Als Rationale einer medikamentösen Begleittherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) während einer gonadotoxischen Therapie dienen eine gewünschte Suppression des hypophysären FSH/LH, ein Zellzyklusphasenarrest sowie die Verringerung der utero-ovariellen Perfusion (9). Hierdurch werden die Gonaden potentiell präventiv vor der Chemotoxizität inaktiviert. Zu Beginn der Therapie resultiert ein initialer, ca. 7 Tage andauernder „Flare-up-Effekt“, welcher durch eine gleichzeitige Gabe mit einem GnRH-Antagonisten abgefangen wird, sofern der Agonist nicht ca. 7 Tage vor Beginn der Systemtherapie appliziert werden kann. Als Begleiteffekt kann im Verlauf eine Amenorrhoe eintreten, was vor allem bei einer Thrombozytopenie das Risiko einer überperiodenstarken Menstruationsblutung deutlich verringern kann. Bei Erwachsenen reduzieren GnRHa in den ersten 1-2 Jahren nach der Chemotherapie das Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (10), Daten zum Langzeiteffekt sind jedoch für eine Bewertung noch unzureichend, weshalb insbesondere der alleinige Einsatz als fertilitätserhaltende Maßnahme kontrovers diskutiert werden sollte. Ferner müssen die Patientinnen über das Nebenwirkungsprofil z.B. in Form vasomotorischen Symptome oder Beeinträchtigungen des Knochenstoffwechsels aufgeklärt werden, weshalb eine hormonelle Begleittherapie zur GnRH-Therapie bei nicht hormonsensiblen Tumoren additiv zum Einsatz kommt.


Stimulation/Kryokonservierung fertilisierter/unfertilisierter Oozyten

Eine hormonelle Stimulation der Ovarien mit dem Ziel, unfertilisierte oder fertilisierte Oozyten zu kryokonservieren, kann zu jedem Zeitpunkt des Zyklus gestartet werden (Random-Start) und bedarf eines Behandlungszeitraums von mindestens 14 Tagen. Auch direkt hintereinander folgende Doppelstimulationen sind bei ausreichender Zeit (z.B. vor einer Stammzelltransplantation) möglich (11). Bei hormonsensiblen Tumoren hat sich die zur Stimulation zeitgleiche Gabe eines Aromatase-Inhibitors zur Reduktion des peripheren Östrogen-Levels bewährt (12, 13). Die Entnahme der Oozyten erfolgt durch eine transvaginale Punktion z.B. in Analgosedierung, wobei optimalerweise 10-15 Zellen entnommen werden sollten, sofern dies die ovarielle Reserve der Patientin zulässt. Unfertilisierte Oozyten werden durch das Verfahren der „Vitrifikation“ direkt und rasch nach Eizellentnahme bei -196°C kryokonserviert. Fertilisierte Zellen lassen sich neben der Vitrifikation auch durch das in der Reproduktionsmedizin gebräuchliche „slow freezing“ für den Zeitraum bis zur gewünschten Umsetzung des Kinderwunschs kryokonserviert lagern. Die Kosten für diese Behandlung werden im Regelfall nicht von den Krankenkassen übernommen. Der Erfolg dieser Methode ist mittlerweile durch zahlreiche Lebendgeburten gut dokumentiert (Deutsches-IVF-Register) (14), wobei die Schwangerschaftsraten je nach Patientinnenalter zum Zeitpunkt der Kryokonservierung, Art der Kryokonservierung, ob die Zellen fertilisiert oder unfertilisiert eingelagert wurden, und bei ggf. zusätzlichen Sterilitätsfaktoren variieren.

 

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