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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. März 2007 Gute Aussichten beim follikulären und beim Mantelzell-Lymphom

ASH 2006: Radioimmuntherapie mit Zevalin® bei Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Radioimmuntherapie maligner Lymphome kombiniert zwei hochwirksame Wirkmechanismen miteinander: Die Selektivität des Antikörpers für die B-Zellen und die Betastrahlung des Radionuklids, die die Lymphomzellen zusätzlich ins „Kreuzfeuer“ nimmt. Neue Ergebnisse zum Einsatz von 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®) wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember in Orlando, Florida, vorgestellt.
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Zugelassen für die Radioimmuntherapie von B-Zell-Lymphomen ist in Europa nur ein Präparat, das 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®), und zwar für erwachsene Patienten mit einem nach Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Von den 45 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem indolenten NHL, die Michinori Ogura1, Aichi, Japan, und Kollegen in eine Phase-II-Studie einschlossen, litten 37 (82,2%) an einem follikulären Lymphom, wurden also nach europäischen Verhältnissen „on-label“ behandelt. 40 der Patienten hatten zuvor bereits Rituximab in Mono- oder in Kombination mit Chemotherapie (meist CHOP) erhalten.
Die hochgradige Wirksamkeit von 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan konnte in dieser Untersuchung bestätigt werden: Von den 40 Patienten, die 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan tatsächlich erhalten hatten, sprachen 33 (82,5%) an, 25 (62,5%) mit einer kompletten und weitere zwei (5%) mit einer unbestätigten kompletten Remission. Eine vorhergegangene Rituximab-Chemotherapie war nicht von Nachteil – im Gegenteil: diese Patienten wiesen 69,6%, nach R-CHOP sogar 77,8% Komplettremissionen auf. Die mediane progressionsfreie Zeit liegt bei mindestens 9,6 Monaten, bei den Patienten mit Komplett?remission ist sie noch nicht erreicht.
Die Radioimmuntherapie war nicht nur hochwirksam, sondern auch sehr sicher: Die wichtigste Nebenwirkung war Neutropenie, in 42,5% der Fälle war sie vom Grad 4; Thrombozytopenien und Anämien vom Grad 4 traten nur bei jeweils 5% der Patienten auf, nicht-hämatologische Toxizitäten waren nicht schwerer als vom Grad 3.

Kein erhöhtes Risiko für MDS oder AML
Auch bezüglich der Langzeitfolgen ist 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan sehr sicher: 746 Patienten mit NHL, die in verschiedenen Zulassungsstudien und Compassionate-use-Modellen weltweit damit behandelt worden waren, bezogen Myron Czuczman2, Buffalo, und Kollegen in eine Auswertung ein, in der es um sekundäre hämatologische Malignome ging. Nach Chemotherapien für NHL (konventionell oder Hochdosis) liegt die Inzidenz für therapieinduzierte myelodysplastische Syndrome (t-MDS) und akute myeloische Leukämien (t-AML) in den folgenden zehn Jahren bei rund 10%. Median 3,6 Jahre nach Behandlung mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan waren es 17 Patienten, das entspricht rund 2,3%, und daraus lässt sich keine Erhöhung des Risikos ablesen.
Gestützt wird das durch Daten zur First-line-Therapie mit 131I-Tositumomab, einem weiteren Radioimmuntherapeutikum, das nur in Nordamerika erhältlich ist: Median 5,1 Jahre nach Behandlung mit diesem Medikament gibt es in diesen Studien bislang überhaupt keine Hinweise auf t-MDS oder t-AML.


Auch in der First-line-Therapie erfolgreich
In einer Phase-II-Studie untersuchten italienische Hämatologen, wie sich 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan in der First-line-Therapie verhält. 41 bisher auswertbare Patienten mit unbehandeltem follikulären NHL erhielten zur Induktion zunächst Fludarabin und Mitoxantron, so Pier Luigi Zinzani3, Bologna. Darunter erzielten alle Patienten eine Response (100%), davon 73% eine komplette und 23% eine partielle Remission und qualifizierten sich damit für eine Konsolidierungstherapie mit dem Radioantikörper. 19 dieser Patienten sind bislang auswertbar. Nach der Konsolidierung mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan waren 60% (3/5) der Patienten durch die Radioimmuntherapie von einer partiellen in eine komplette Remission übergegangen.


Mantelzell-Lymphom: eine kurative Option?
Das Mantelzell-Lymphom widersetzt sich therapeutischen Bemühungen hartnäckiger als das follikuläre Lymphom: So liegen die 5-Jahres-Überlebensraten nach Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron (FCM) bei weniger als 20%. Rituximab (R) erhöht die Gesamtansprechrate nach FCM von 46% auf 58%. Die weiteren therapeutischen Optionen sind sehr limitiert; daher erhielten in einer Phase-II-Studie der Eastern Cooperative Oncology Group, die beim ASCO-Kongress 2006 vorgestellt worden war (Smith4 et al.) und die Brad Pohlman, Cleveland, in Orlando auf dem Schering Satellitensymposium referierte, 56 Patienten mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom zunächst vier Zyklen R-CHOP im Abstand von je drei Wochen und anschließend eine Dosis 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan. Die Gesamtansprechrate stieg durch die Radioimmuntherapie von 72% auf 84%, und daran waren vor allem die kompletten Remissionen beteiligt: Ihr Anteil verdreifachte sich von 14% auf 45% (Tabelle 1).
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Ein ähnliches Konzept wollte die Polish Lymphoma Research Group (PLRG) prüfen. Vorab gegeben bringt die Radioimmuntherapie aufgrund der hohen Tumorlast keinen Nutzen, so Wojciech Jurczak5, Krakau, aber in ihrer Phase-II-Studie behandelte die polnische Gruppe Patienten mit Mantelzell-Lymphomen der Stadien III-IV, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet waren, zunächst mit drei bis sechs Zyklen FCM mit oder ohne Rituximab. Sofern sie danach mindestens eine partielle Remission aufwiesen, erhielten sie zusätzlich 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan.
Von 29 bislang auswertbaren Patienten, die auf FCM ± R angesprochen hatten, erzielten 22 im Endeffekt eine komplette Remission. Davon waren 17 nach Chemoimmuntherapie nur in partieller Remission gewesen und hatten die komplette Remission erst nach Gabe von 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan erreicht. Die hämatologische Toxizität ist nicht zu vernachlässigen, so Jurczak – sieben Patienten benötigten G-CSF und 14 bekamen Erythrozyten und/oder Thrombozyten substituiert – aber sie ist handhabbar. Diese Konsolidierungstherapie mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan erweist sich damit als außerordentlich wirksam für Patienten, die in der First-line-Therapie damit behandelt werden. Aus dem weiteren Follow-up muss sich ergeben, ob sie womöglich sogar einen kurativen Ansatz für diesen nach wie vor schwierig zu behandelnden Tumor darstellt, so Jurczak.

Quelle:


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