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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 Genotyp-orientierter Einsatz von Sunitinib optimiert GIST-Therapie

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) waren noch vor wenigen Jahren praktisch therapierefraktär. Heute lässt sich das Gesamtüberleben (OS) mit Imatinib und Sunitinib deutlich verlängern. Darüber hinaus zeichnet sich Sunitinib bei einem breiten Spektrum von KIT-Rezeptor-Mutationen als wirksam aus. Damit die Patienten die für sie optimale Therapie erhalten, sollte vor Behandlungsbeginn eine Mutationsanalyse der für den KIT- bzw. PDGF-Rezeptor kodierenden Gene durchgeführt werden.
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Die GIST-Pathogenese beruht in den meisten Fällen im Wesentlichen auf einer Mutation des KIT-Rezeptorgens, in einigen Fällen auf Mutationen des Gens, das für den PDGFR-alpha (Platelet Derived Growth Factor Receptor-alpha) kodiert. Nicht nur die Prognose, auch das Ansprechen auf die Therapie wird vom KIT- bzw. PDGFR-Genotyp bestimmt. Auf Basis des Genotyps, erläuterte Prof. Dr. Jörg Thomas Hartmann, Kiel [1], könne daher die für individuelle Patienten jeweils beste Therapie ausgewählt werden. In den europäischen Leitlinien [2] wird die Bestimmung des Mutationsstatus empfohlen. Bei ca. 70% der GIST-Patienten findet sich die Mutation des KIT-Exons 11, bei ca. 10% des Exons 9. 10-20% der Patienten haben einen so genannten Wildtyp-GIST ohne nachweisbare KIT- oder PDGFR-Mutation.

Metastasierte GIST mit Exon-11-Mutation profitieren von einer Firstline-Therapie mit 400 mg/Tag Imatinib wesentlich mehr als GIST mit Exon-9-Mutation oder Wildtyp [3]. Patienten mit Exon-9-Mutation erreichen unter der Behandlung mit 2x 400 mg Imatinib/Tag ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) [4] und sollten daher die höhere Dosierung ad hoc oder möglichst rasch nach Progression erhalten. Dagegen profitieren 93% der Patienten mit Exon-11-Mutation nach einer Progression unter 400 mg Imatinib pro Tag nicht von einer Dosiseskalation auf täglich 800 mg [5].

Sunitinib die einzige zugelassene Zweitlinientherapie

10-15% der GIST-Patienten sind primär gegen Imatinib resistent, ca. 5% vertragen die Behandlung nicht. Nahezu die Hälfte der Patienten entwickelt innerhalb von 2 Jahren eine Progression, die bei primärer Exon-11- oder Exon-9-Mutation infolge einer sekundären Resistenz, häufig aufgrund ungünstiger Sekundärmutationen der Exons 13, 14, 17 oder 18, entsteht [6].

Sunitinib ist die einzige bei primärer Imatinib-Unverträglichkeit oder nach Imatinib-Versagen zugelassene Therapieoption. Wie Hartmann erläuterte, besitzt der orale Multikinase-Inhibitor ein breites Wirkspektrum: Er inhibiert zusätzlich zu KIT, PDGFR α/β auch weitere Tyrosinkinasen wie FLT-3 oder RET die VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)- Rezeptoren 1-3. Daher besitzt Sunitinib im Unterschied zu Imatinib neben direkten Antitumoreffekten auch eine antiangiogenetische Wirksamkeit.

Verdopplung des Gesamtüberlebens

Sunitinib wurde aufgrund einer Phase-III-Studie zugelassen, in der 361 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit oder Imatinib-Resistenz randomisiert Sunitinib (50 mg p.o., 4 Wochen, anschl. 2 Wochen Pause) oder Placebo erhielten. Sunitinib führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Intervalls (27,3 vs. 6,4 Wochen, p<0,00001) [7] und des OS (p<0,007): Eine Analyse [8], die den Effekt des Crossovers von Placebo auf Sunitinib nach Progressionseintritt berücksichtigte, ergab eine OS-Verlängerung durch Sunitinib auf 73,9 vs. 35,7 Wochen.

Eine Treatment-use-Studie [9] mit 1117 Patienten bestätigte, dass sich mit Sunitinib im klinischen Alltag vergleichbare Ergebnisse erzielen ließen wie in der randomisierten Studie. Das OS entsprach mit median 75 Wochen nahezu exakt dem in der Zulassungsstudie. Besonders lange überlebten Patienten mit gutem oder sehr gutem Allgemeinzustand (median 88 Wochen). Nebenwirkungen traten leichtgradig oder moderat (Grad 1-2) auf, reversibel und mit einem supportiven Management beherrschbar.

Nach Imatinib-Versagen konnte bei allen häufigen Exon-Mutationen ein klinischer Nutzen durch Sunitinib nachgewiesen werden [10]. Patienten mit primärer Exon-9-Mutation oder KIT/PDGFRA-Wildtyp hatten häufiger einen klinischen Nutzen (58% bzw. 56%) als Patienten mit Exon-11-Mutation (34%) und zudem ein signifikant verlängertes PFS (p=0,0005 bzw. p=0,0356) [11]. Als wahrscheinliche Erklärung für die unterschiedlichen klinischen Benefitraten gilt, dass GIST mit primärer Exon-11-Mutation aufgrund der prolongierten Imatinib-Therapie wesentlich häufiger Sekundärmutationen entwickeln als z.B. GIST mit Exon-9-Mutation (73% vs. 19%, p=0,0003) [12] – darunter auch sekundäre Mutationen der Exons 16, 17 und 18, die gegen Sunitinib weitgehend resistent sind. In vitro-Ergebnisse haben gezeigt, dass bereits niedrige Sunitinib-Spiegel (<100nMol/ml) ausreichen, um 50% der Liganden-aktivierten Exon-11- und Exon-9-Mutationen bzw. KIT-Wildtyp zu hemmen [11]. Somit unterstreichen diese Erkenntnisse die Notwendigkeit, bei GIST-Patienten eine Mutationsanalyse durchzuführen.

1. Pressegespräch „Pfizer Oncology: Aktuelle Daten zur personalisierten GIST-Therapie anlässlich des 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer“, 1. Juli 2010, Barcelona
2. Casali PG et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 2): ii35-ii38
3. DeMatteo PP et al. Lancet 2009; 373: 1097-1104
4. Corless CL et al. ASCO 2010; Abstract 10006
5. Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4764-4774
6. Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2006; 11:4182-4190
7. Demetri GD et al. Lancet 2006; 368: 1329-138
8. Demetri GD et al. ASCO 2008, Abstract 10524
9. Reichardt P et al. ASCO 2008, Abstract 10548
10. Blay J-Y et al. Ann Oncol 2009, 20 (suppl 1): i18-i24
11. Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5352-5359
12. George S et al. Eur J Cancer 2009; 45: 1959-196

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