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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Gemcitabin – Zytostatikum mit einer breiten antitumorösen Aktivität

Immer mehr Menschen erkranken an Krebs: die Inzidenz etwa von Brustkrebs, Darmkrebs, Lymphomen oder von malignen Melanomen steigt seit Jahren kontinuierlich an. Andererseits werden die Behandlungsstrategien im Kampf gegen Krebs immer differenzierter. Neue, effektive Zytostatika bereichern neben anderen Substanzen das Waffenarsenal der Onkologen. Ein ganz besonderes Beispiel für diese neuen Zytostatika ist Gemcitabin, welches bei einem breiten Spektrum von soliden Tumoren sehr effektiv ist und über eine verlängerte Lebenszeit hinaus in vielen Fällen zu einer Verbesserung der Lebensqualität führt.
In den letzten Jahren hat das Nukleosid-Analogon Gemcitabin die onkologische Therapie wesentlich bereichert. Dabei weist kaum ein anderes Zytostatikum, so Prof. Hans-Joachim Schmoll, eine solch hohe Effektivität bei vielen unterschiedlichen Tumoren auf.
Der von den anderen Substanzen deutlich differierende Wirkmechanismus ist laut Schmoll verantwortlich für die hohe zytotoxische Potenz, gepaart mit einem gut tolerierbaren Nebenwirkungsprofil. Der Antimetabolit Gemcitabin wird anstelle des natürlichen DNA-Bausteins Cytidin in die Erbsubstanz der Zelle eingebaut. Dadurch bricht der DNA-Strang auseinander. Der Reparaturmechanismus der Zelle kann den Fehler nicht erkennen, die Zelle wird daraufhin teilungsunfähig. Die Wirkung von Gemcitabin wird durch verschiedene Stoffwechselvorgänge in der Zelle noch verstärkt, durch die der Wirkstoff nur sehr langsam abgebaut und ausgeschieden wird.
Das Nukleosid-Analogon lässt sich sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie einsetzen. Dabei kommt dem Einsatz zu Gute, dass sich Gemcitabin durch Kombinierbarkeit mit anderen Zytostastika auszeichnet. Es weist beispielsweise eine synergistische zytotoxische Aktivität mit anderen Substanzen wie Taxanen, Anthrazaklinen, 5-Fluorouracil und Cisplatin auf. Durch alle diese Eigenschaften konnte dieses Zytostatikum nicht nur bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie dem Mammakarzinom, NSCLC, Pankreaskarzinom und dem Harnblasenkarzinom bereits zugelassen werden, sondern es bewirkt ebenfalls bei vielen weiteren Tumorarten einen deutlichen Effekt.
Die Zulassung für Gemcitabin beim Ovarialkarzinom wird in diesem Jahr noch erwartet. Auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC), beim Hodgkin/Non-Hodgkin Lymphom, Gallenblasen-/Gallengangskarzinom, Hodentumor, Nierenzellkarzinom sowie beim Leiomyosarkom konnte das Nukleosidanalogon seine Wirksamkeit schon in klinischen Studien unter Beweis stellen.

Goldstandard bei verschiedenen Tumorarten
Besonders deutlich zeigt sich der Vorteil von Gemcitabin beim Pankreaskarzinom. Zwar sind nur 2% aller diagnostizierten Tumoren Pankreaskarzinome. Dennoch steht diese Neoplasie an 5. Stelle der tumorbedingten Todesursachen, da in der Mehrzahl der Fälle bei der Diagnose schon ein metastasiertes Stadium vorliegt. Um beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom Lebenszeit zu gewinnen, ist die palliative Chemotherapie mit dem Nukleosidanalogon Gemcitabin heute Therapie der Wahl. Bei Behandlung mit Gemcitabin leben 18% der Patienten noch ein Jahr nach Diagnosestellung, mit 5-Fluorouracil nur 2%. Ähnlich stellt sich die Situation beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom dar. Auch hier hat Gemcitabin Effektivität mit besserer Verträglichkeit zu bieten: Die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin gilt mittlerweile als Standardbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom.

Wesentliche Therapieoption beim NSCLC
Beim metastasierten NSCLC hat Gemcitabin einen deutlichen Paradigmenwechsel ausgelöst, betonte Schmoll. Galt der Einsatz der Chemotherapie bis Ende der 90er Jahre noch als umstritten, so ist es heute keine Frage mehr, dass platinhaltige Gemcitabinkombinationen zu einem verlängerten Überleben führen. Dies konnte nicht nur in 33 Phase-III-Studien gezeigt werden, sondern auch in einer erst kürzlich publizierten Metaanalyse (Le Chevalier T. et al.: Lung Cancer, 2003; 41 (Suppl 2): 70). Insgesamt wurden 13 randomisierte klinische Studien ausgewertet, die eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin plus Cis- oder Carboplatin mit beliebigen anderen platinbasierten Therapien ohne Gemcitabin verglichen hatten. Gesamtüberleben und rezidivfreie Zeit waren bei Einsatz von Gemcitabin plus Platin im Vergleich zu platinbasierten Therapien ohne Gemcitabin leicht, aber statistisch signifikant verlängert. So war die mediane Überlebensdauer 0,8 Monate länger. Ein solcher Unterschied von median etwa 3 Wochen mag klein erscheinen, ist aber klinisch durchaus relevant für das Gesamtüberleben der Patienten: Beispielsweise hat Le Chevalier anhand von Metaanalysen aufgezeigt, dass eine geringfügig um 1 bis 2 Monate verlängerte mediane Überlebensdauer bedeutet, dass 20 bis 30% der Patienten bis zu 6 Monate länger leben.
Beim metastasierten Mammakarzinom hingegen setzt sich in der Praxis immer mehr die Kombination aus einem Taxan mit Gemcitabin durch. Laut Studienlage bietet diese optimierte Therapie eine signifikant höhere Effektivität sowie Verbesserung der Lebensqualität. Schmoll wies abschließend darauf hin, dass dies in einem günstigen therapeutischen Index Ausdruck findet.

Bettina Reich

Quelle: Symposium: Gemzar Summit - Standards und Perspektiven in der Therapie solider Tumoren, Veranstalter: Lilly, Dresden 30. Januar 2004


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