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12. Dezember 2018 Seite 1/3

GI-Tumoren: Das Lynch-Syndrom

D. Vangala, W. Schmiegel, Medizinische Universitätsklinik und Familiäres Darmkrebszentrum, Knappschaftskrankenhaus Bochum.

Das Lynch-Syndrom ist die häufigste Form von erblichem Darmkrebs. Ursächlich liegen der Erkrankung Keimbahnmutationen in einem der Mismatch-Reparatur (MMR)-Gene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 zugrunde. Dies führt bereits in jungem Alter zum Auftreten von Mikrosatelliten-instabilen (MSI) kolorektalen Karzinomen (CRC), aber auch zu einer höheren Inzidenz an Karzinomen des Endometriums, Magens und anderer Organe. Die Identifikation der Patienten durch eine suffiziente Familienanamnese mit Hilfe der Amsterdam-II- und revidierten Bethesda-Kriterien ist entscheidend, um eine optimale Vorsorge und Therapie von Patienten und deren Angehörigen zu gewährleisten.
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Kolorektale Karzinome (CRCs) sind bei Frauen die zweit- und bei Männern die dritthäufigste Krebserkrankung in Deutschland und geschlechter-übergreifend für mehr als 11% aller krebsassoziierten Todesfälle verantwortlich (1). Während die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung in den letzten Jahren kontinuierlich gesunken ist, steigt die Neuerkrankungsrate bei jungen Patienten seit den 1980er Jahren kontinuierlich an (2). Schätzungen gehen dabei von 15%-20% erblichen Darmkrebserkrankungen aus, von denen derzeit etwa ein Drittel mit pathogenen Keimbahnmutationen assoziiert werden können (3).

Mit ca. 3% aller CRC ist das Lynch-Syndrom (oder auch hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis – HNPCC) die häufigste erbliche Form des Dickdarmkrebses (4, 5).


Genetik des Lynch-Syndroms

Ursächlich liegt der Erkrankung eine Keimbahnmutation in einem der DNA-Mismatch-Reparaturgene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) oder im EpCAM-Gen zugrunde (5, 6). Nicht selten kommt es bereits in der dritten Lebensdekade (mittleres Erkrankungsalter 44 Jahre) zum Auftreten bösartiger Tumoren mit defekten Mismatch-Reparatur-Genen (dMMR) und hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-high). Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Erstgradig Verwandte von Mutationsträgern haben somit ein Risiko von 50%, ebenfalls Anlageträger zu sein (6). Das Lebenszeitrisiko einer Tumorerkrankung liegt bei bis zu 90%, das Risiko für ein CRC bei etwa 50%-80% (7, 8). Die Prävalenz, Anlageträger zu sein, ist in der deutschen Bevölkerung mit 1:500 ähnlich hoch wie beim familiären Brustkrebs-Gen BRCA1 (7).

Die Identifizierung von Anlageträgern ist demzufolge nicht nur entscheidend für die im Folgenden beschriebenen intensivierten Vorsorgemaßnahmen für Patienten, sondern auch zur Kontrolle der Drittbetroffenheit, also der Vorsorge von potentiell tödlichen Tumorerkrankungen bei den Angehörigen der Patienten.


Klinische Identifizierung potentieller Mutationsträger

Charakteristisch für das Lynch-Syndrom ist das familiär gehäufte und frühe Auftreten meist im rechten Hemikolon lokalisierter Karzinome oder anderer Lynch-Syndrom-assoziierter Tumoren. Hierzu zählen neben Endometrium- auch Karzinome des Magens, Dünndarms, Pankreas, der ableitenden Harnwege, des hepatobiliären Systems und des Ovars (9). Varianten des Lynch-Syndroms sind das Muir-Torre-Syndrom (assoziiert mit Hauttumoren wie Keratoakanthomen) und das Turcot-Syndrom (Auftreten von Glioblastomen) (10, 11). Weiterhin ist die Zahl an metachronen CRCs im Kollektiv der Lynch-Syndrom-Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung (12).

Die Diagnose eines Lynch-Syndroms wird primär klinisch gestellt, wobei der fehlende prägnante Phänotyp im Gegensatz zu vielen Polyposis-Syndromen die Diagnose erschwert. Demzufolge ist die Familienanamnese unabdingbar. Zur Erleichterung sind in den 1990er Jahren die Amsterdam-Kriterien etabliert worden. Während die Amsterdam-I-Kriterien sich nur auf die familiäre Häufung von CRCs beziehen, schließen die Amsterdam-II-Kriterien auch extrakolische Tumormanifestationen ein (Tab. 1). Hiernach kann ein Lynch-Syndrom klinisch diagnostiziert werden, wenn bei mind. 3 Familienangehörigen (ein erstgradig Verwandter) nach Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) in 2 aufeinanderfolgenden Generationen Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren festgestellt wurden. Mindestens ein Betroffener muss dabei bei Diagnosestellung jünger als 50 Jahre sein (13). Durch die Anwendung der Amsterdam-II-Kriterien wird eine Vielzahl von Patienten bei heute kleinen Familien übersehen und entgeht so dem Screening. Im Jahre 2004 wurden daher die revidierten Bethesda-Kriterien eingeführt (Tab. 1) (14). Diese Kriterien schließen über den Mikrosatelliten-Status die Tumorgenetik ein und sind breiter gefasst als die Amsterdam-Kriterien.
 
Tab. 1: Amsterdam-II- und revidierte Bethesda-Kriterien
(mod. nach (13, 14). FAP=Familiäre Adenomatöse Polyposis, CRC=Kolorektales Karzinom
Amsterdam-II-Kriterien
(alle Kriterien mü;ssen erfüllt sein)
1. Mind. 3 Familienangehörige mit histologisch gesichertem CRC oder
Lynch-Syndrom-assoziiertem Karzinom, davon einer mit den beiden
anderen Angehörigen erstgradig verwandt; Ausschluss einer FAP.
2. Erkrankungen in mind. 2 aufeinanderfolgenden Generationen.
3. Bei mind. einem Patienten Diagnosestellung vor dem Alter von 50 Jahren.
Revidierte Bethesda-Kriterien
(mind. ein Kriterium muss erfüllt sein)
1. Patient mit CRC, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.
2. Patient mit synchronen oder metachronen Lynch-Syndrom-assoziierten
Tumoren (Endometrium, Magen, Ovar, Dünndarm, Pankreas, Ureter,
Nierenbecken, Gallengänge, Glioblastome, Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome).
3. CRC-Patient mit dMMR/MSI-high-Histologie (Vorliegen von
tumorinfiltrierenden Lymphozyten, Crohn-ähnlicher lymphozytärer Reaktion,
muzinöser/siegelringzelliger Differenzierung oder medullärem Wachstumsmuster),
diagnostiziert vor dem Alter von 60 Jahren.
4. Patient mit CRC (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten ersten Grades mit
Lynch-Syndrom-assoziiertem Tumor hat, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.
5. Patient mit CRC (unabhängig vom Alter), der mind. 2 Verwandte ersten
oder zweiten Grades hat, bei denen ein Lynch-Syndrom-assoziierter Tumor
diagnostiziert wurde (unabhängig vom Alter).
 
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