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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. März 2002 Fortschritte in der definitiven Radiotherapie und kombinierten Radio-Chemotherapie des lokal-fortgeschrittenen NSCLC

Dr. med. Christoph Pöttgen, Dr. med. Rodrigo Hepp, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Essen

Das Bronchialkarzinom stellt heutzutage in Westeuropa die häufigste Krebstodesursache dar. Pro Jahr sterben weltweit ungefähr 3 Millionen Menschen an den Folgen dieser Erkrankung. Denn bei Diagnose befinden sich die meisten Patienten bereits im lokal fortgeschrittenen Stadium mit schlechter Prognose. Die gängige alleinige Radiotherapie ist mit enttäuschenden Langzeitheilungsraten verbunden. Neue Wege sind daher intensivierte Fraktionierungsschemata, verbunden mit paralleler kombinierter Chemotherapie.
Als wichtigste auslösende Ursache von Lungenkrebs ist bei über 90% das Rauchen identifiziert. Fast 80% der Bronchialkarzinome gehören zu der Gruppe der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC). Man unterscheidet histopathologisch Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und grosszellige Karzinome.
Etwa 25-40% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom befinden sich bei Diagnosestellung im lokal fortgeschrittenen Stadium III. In diesem Stadium sind jedoch prognostisch verschiedene Subgruppen zu differenzieren. Den resektablen Stadien IIIA mit „minimaler Erkrankung“ (eine befallene mediastinale Lymphknotenstation) stehen die weiter fortgeschrittenen prognostisch ungünstigen Tumoren gegenüber, ebenso die technisch bereits irresektablen Stadien IIIA mit zentralen oder mediastinalen „bulky“-Tumoren sowie die Stadien IIIB mit kontralateraler mediastinaler Lymphknoten-Metastasierung oder Einbruch in große Organstrukturen des Mediastinums.
Voraussetzung für eine erfolgversprechende Behandlung sind einerseits eine sorgfältige Evaluation der Tumorausbreitung, die bei Abwägung der Resektionsmöglichkeit auch die invasive Mediastinoskopie sowie eine gute interdisziplinäre Kooperation notwendig macht, um die für den individuellen Patienten optimale multimodale Therapie-Strategie festzulegen. Definitive Strahlentherapie Nach einer großen nordamerikanischen Krankenhausstatistik ist die alleinige Radiotherapie (RT) die am häufigsten angewandte Therapie bei NSCLC im Stadium III, trotz einer enttäuschenden Langzeitheilungsrate, die nach 5 Jahren weniger als 10% beträgt. Basierend auf einer RTOG-Studie der frühen 80er Jahre sollte die Standarddosis mindestens 60 Gy in konventioneller Fraktionierung betragen.
Da hiermit nur lokale Kontrollraten von 15%-30% zu erzielen sind, wurden intensivierte Fraktionierungsschemata untersucht, von denen man sich unter Berücksichtigung strahlenbiologischer Grundlagen eine Verbesserung der Therapieergebnisse versprach (Abb.1). 0 Alternative Fraktionierung Bei konventioneller Fraktionierung (5x2 Gy/Woche) ist im Laufe einer sechswöchigen Strahlentherapie möglicherweise mit einer Repopulation der Tumorzellen zu rechnen. Daher erscheint es folgerichtig, dosisdichtere Applikationsschemata der Strahlentherapie durch eine Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit zu versuchen (Tabelle 1). 1 Als prominentester Vertreter einer derartigen alternativen Fraktionierung gilt die CHART-Studie (Kontinuierliche hyperfraktionierte – akzelerierte Radiotherapie). Die Patienten dieser Untersuchung wurden 3 mal täglich mit je 1,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 54 Gy in 12 Tagen bestrahlt. Das entspricht etwa einer biologisch äquivalenten konventionell fraktionierten Gesamtdosis von über 85 Gy.
Die 2-Jahres-Überlebensrate in dieser Studie fiel im CHART-Arm mit 29% vs 20% signifikant günstiger aus als im konventionell fraktionierten Arm (p=0,004). Darüber hinaus konnte die lokale Kontrollrate im CHART-Arm nach 2 Jahren im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung um 8% verbessert werden. Die Akuttoxizität dieser Behandlungsintensivierung beschränkte sich im wesentlichen auf eine ausgeprägtere und früher auftretende Ösophagitis, die jedoch nach 3 Monaten in beiden Behandlungsarmen zufriedenstellend abgeklungen war. Lokale Kontrolle reduziert das Rückfallrisiko Die Tatsache, dass in der detaillierten Analyse das relative Risiko einer Fernmetastasierung bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom signifikant um 25% reduziert war (p=0,043), unterstützt die Hypothese, dass auch bei Bronchialkarzinomen eine Verbesserung der lokalen Kontrolle konsekutiv das systemische Rückfallrisiko verringern kann. Um die hohe institutionelle Belastung der 3 x täglichen Bestrahlung an 12 konsekutiven Tagen zu mindern, wird neuerdings ein akzeleriertes Bestrahlungsprotokoll ohne Behandlung an den Wochenenden getestet (CHARTWEL, HART). Im ECOG 4593 Protokoll wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC 3 x täglich bestrahlt. Über 16 Tage wurde eine Dosis von insgesamt 57,6 Gy appliziert. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 13 Monate und die 1-Jahres-Überlebensrate 57%. Die bisherigen Studienergebnisse alternativer Fraktionierungsschemata sind deutlich günstiger als diejenigen alleiniger konventioneller Radiotherapie. Sie sind aber vergleichbar mit denen der kombinierten Radiochemotherapie, wie z. B. der sequentiellen Chemo-Radiotherapie in der CALGB und in den Protokollen der Intergroup (Tabelle 2). Die CHART-Studie zeigt allerdings klar, dass mit einer höheren Strahlendosis eine deutlich bessere lokale Kontrolle erzielt werden kann. Deshalb dürfte es auch in multimodalen Therapieprotokollen vielversprechend sein, eine Intensivierung der RT durch Steigerung der Gesamtdosis zu evaluieren. Voraussetzungen der Dosiseskalation Eine Steigerung der Gesamtdosis über 60 Gy hinaus macht besondere Voraussetzungen für die Strahlentherapie erforderlich. Die dreidimensionale CT-gesteuerte Bestrahlungsplanung mit konformalen, räumlich optimierten Strahlenfeldern (3D-CRT) ist in der Lage, höhere Strahlendosen im Zielvolumen zu erreichen und trotzdem das umgebende Gewebe zu schonen. Die 3D-konformale Strahlentherapie repräsentiert eine Form der Präzisionsbehandlung, die es ermöglicht, unter strenger Abschätzung der pulmonalen Organtoxizität Strahlendosen im Tumorbereich von 90-100 Gy zu applizieren. Mit diesen Verfahren wurde über erste ermutigende Ergebnisse mit 2-Jahres-Überlebensraten zwischen 33 und 43% berichtet (Abb.2). 2 Des weiteren weisen erste Daten darauf hin, dass eine Dosiseskalation auch in Kombination mit einer Chemotherapie möglich ist. Ein Protokoll mit einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin und Vinorelbin gefolgt von CHARTWEL (54 Gy mit 3x1,5 Gy pro Tag) in Kombination mit täglicher Cisplatingabe bei 36 Patienten zeigte 1- und 2-Jahres-Überlebensraten von 52% und 21%. Haupttoxizität in dieser Studie war eine Ösophagitis. Eine solche Kombination aus voll dosierter Induktionschemotherapie, simultaner Radio-Chemotherapie und akzelerierter Fraktionierung stellt den ultimativen Versuch zur Optimierung sowohl von Lokal- und Systemtherapie in einer Patientengruppe mit lokal fortgeschrittenem NSCLC dar. Langzeitdaten solcher innovativer multimodaler Protokolle werden mit Spannung erwartet. 3 Postoperative Strahlentherapie Eine routinemäßige postoperative Strahlentherapie komplett resezierter Bronchialkarzinome hat die Behandlungsergebnisse bisher nicht verbessert. Möglicherweise wird die geringere Rezidivrate nach postoperativer Bestrahlung durch eine höhere Komplikationsrate wieder zunichte gemacht. Der negative Einfluss einer postoperativen Strahlentherapie ist von der großen PORT-Metaanalyse (1998) noch einmal unterstrichen worden. Basierend auf den Daten von insgesamt 2.128 Patienten aus 9 randomisierten Studien zeigte sich eine Zunahme des relativen Risikos um 21% nach einer zusätzlich durchgeführten adjuvanten Strahlentherapie zu versterben. Am ausgeprägtesten stellte sich dieser negative Effekt in den frühen Stadien dar. Kontrovers bleibt bislang die Stellung einer postoperativen Strahlentherapie im Stadium III (N2).
Diese Metaanalyse ist allerdings umstritten. In 7 der 9 untersuchten Studien waren Kobaltgeräte zugelassen, auch war die Einzeldosis pro Fraktion in 4 Studien größer als 2 Gy (bis maximal 3 Gy). Damit waren die Anforderungen an eine heute übliche, moderne Strahlentherapie nicht erfüllt. Konsequenterweise sollte bei einer mediastinalen Lymphknotenmetastasierung (pN2) eine postoperative Radiotherapie in prospektiven Studien untersucht werden, allerdings unter Einsatz konventioneller Fraktionierung und optimaler Schonung der Lunge Vor diesem Hintergrund werden mit großem Interesse die Ergebnisse der laufenden CALGB-Studie 9734 erwartet. Patienten mit vollständig reseziertem IIIA (N2) NSCLC werden postoperativ mit 4 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel behandelt. Dann erfolgt die Randomisation zwischen Beobachtungsarm und der postoperativen Bestrahlung des Mediastinums (50 Gy in 25 Fraktionen).
Hiermit soll der Stellenwert einer postoperativen systemischen Therapie bzw. lokoregionären Behandlung bestimmt werden. 4 Kombinationen aus Chemotherapie und Strahlentherapie Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC sind durch das Risiko einer lokalen wie auch systemischen Progression gefährdet. Insofern ist es folgerichtig, eine Kombination von Lokal- und Systemtherapie zu favorisieren und hierin liegt auch der seit den 90er Jahren zunehmende Trend zu multimodalen Behandlungskonzepten begründet (Tabelle 2). Folgende Kombinationen sind möglich:
- Voll dosierte Chemotherapie zur Behandlung einer systemischen Mikrometastasierung gefolgt von definitiver Strahlentherapie
- Moderat dosierte Chemotherapie parallel zur Strahlentherapie zur Verstärkung der lokalen Effektivität durch zusätzliche systemische Wirksamkeit. Die optimale Sequenz der einzelnen Therapiemodalitäten ist noch nicht abschließend geklärt.
Derzeit besteht ein positiver Trend zur simultanen Radio-Chemotherapie, so dass diese als neuer Standard diskutiert wird. Anfang der 90er Jahre zeigte sich im randomisierten Vergleich zwischen konventionell fraktionierter Strahlentherapie (60 Gy) allein und einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin-haltigen Protokollen gefolgt von einer Standardstrahlentherapie (60 Gy) ein Überlebensvorteil für die systemisch behandelten Patienten von 4% nach 2 Jahren bzw. 2% nach 5 Jahren (Tabelle 2). Eine Studie der EORTC untersuchte die parallele wöchentliche oder tägliche Gabe von Cisplatin zur RT und zeigte einen Überlebensvorteil für die simultane CT/RT im Vergleich zur alleinigen RT (Tabelle 2).
Inzwischen liegen die ersten Phase-III-Daten im Vergleich von sequentieller und simultaner Applikation der Chemotherapie zur definitiven Strahlentherapie vor (Tabelle 3).
In der Studie der West Japan Lung Cancer Group (WJLCG) erhielten Patienten im Stadium III 2 Kurse einer Chemotherapie mit Cisplatin, Vindesin und Mitomycin C (MVP) vor oder parallel zur Strahlentherapie (28 Gy – 2 Wochen Pause – 28 Gy).
In der Studie der RTOG 9410 wurden 3 Behandlungsarme gegeneinander getestet. Im Standardarm (SEQ) erfolgte eine konventionell fraktionierte Strahlentherapie (60 Gy) ab Tag 50 nach Induktionschemotherapie mit Vinblastin und Cisplatin. Dieser Therapie standen zwei Behandlungsarme mit simultaner Chemotherapie in zwei Kombinationen gegenüber: die konventionell fraktionierte Strahlentherapie (CON-QD) ab Tag 1 bei Chemotherapie mit Vinblastin und Cisplatin sowie eine hyperfraktionierte Strahlentherapie (69,6 Gy / 2x1,2 Gy pro Tag, CON-BID) ab Tag 1 und parallele Chemotherapie mit Cisplatin und oralem Etoposid. Radiochemotherapie – simultan oder sequentiell? In beiden Studien war die lokale Kontrolle, gemessen als Zeit bis zur In-Field-Progression in den simultanen Behandlungsarmen signifikant verbessert, ebenso die Überlebenszeiten. Zwischen den einzelnen simultanen Radiochemotherapiearmen war in der Studie der RTOG kein signifikanter Unterschied. Beide Arme (CON-BID, CON-QD) waren jedoch besser als die sequentielle Therapieapplikation (p=0,019 bzw. p=0,007). Die akute nicht-hämatologische Toxizität (vornehmlich Ösophagitis) war bei simultaner Applikation der Chemotherapie signifikant erhöht (CON-BID: 62%, CON-QD: 48%, SEQ: 30%).
In der Essener Arbeitsgruppe wurde jetzt ein Patientenkollektiv ausgewertet, das nach einer neoad-juvant intendierten Induktionschemotherapie und Radio-Chemotherapie nach 3 Kursen Cisplatin/Etoposid gefolgt von 45 Gy (1,5 Gy, 2 x täglich) in 3 Wochen zusammen mit dem 4. Kurs Cisplatin/Etoposid nicht der definitiven Resektion zugeführt wurde. So wurde die Strahlentherapie als definitive Therapie bis zu einer Gesamtdosis von 65 Gy fortgeführt. Die Toxizität war akzeptabel und die 2-Jahres-Überlebensrate betrug 38%.
Ob die hochdosierte Radiochemotherapie in den lokal fortgeschrittenen Stadien des NSCLC eine Alternative zur chirurgischen Resektion darstellt, ist derzeit unklar. Zu dieser interessanten Fragestellung rekrutiert aktuell eine nordamerikanische Intergroup-Studie Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA (N2). Basierend auf eigenen Erfahrungen plant die Essener Gruppe eine deutsch-französische randomisierte Studie mit einem vergleichbaren Design (Test zwischen definitiver Radiochemotherapie und Resektion nach neoadjuvanter Chemo-Strahlentherapie) für Patienten bis einschließlich Stadium IIIB. Neue Zytostatika in der Radiochemotherapie In der Hoffnung, damit die Effektivität zu verbessern und die Toxizität zu reduzieren, sind eine Reihe neuer Substanzen beim lokal fortgeschrittenen NSCLC untersucht worden. Paclitaxel ist mit Ansprechraten von über 20% eine der aktivsten Substanzen bei NSCLC und inzwischen zusammen mit Carboplatin eine der populärsten Kombinationen zur Radiochemotherapie im Stadium III.
Weitere Substanzen mit signifikanter Aktivität sind Gemcitabin und Vinorelbin. Leider ist die simultane Applikation von Gemcitabin zur thorakalen Strahlentherapie durch eine verstärkte pulmonale Toxizität gekennzeichnet. Im Rahmen einer Phase-II-Studie mit 8 so behandelten Patienten kam es zu 3 behandlungsassoziierten Todesfällen, so dass die Rekrutierung gestoppt wurde. Aktuell werden deshalb erneut Phase-I-Untersuchungen mit deutlich reduzierten Dosen von Gemcitabin durchgeführt.
Vinorelbin scheint eine weitere sehr vielversprechende Substanz für die Kombination mit der Strahlentherapie zu sein. Vinorelbin zeigt zum einen „in vitro“ einen deutlichen strahlensensibilisierenden Effekt, zum anderen „in vivo“ ein günstigeres hämatologisches Toxizitätsprofil als andere Substanzen. Der randomisierte Vergleich zwischen Induktionschemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin vs. Cisplatin/Paclitaxel vs Cisplatin/Vinorelbin gefolgt von einer simultanen Radiochemotherapie mit den gleichen Kombinationen und konventionell fraktionierter RT bis 66 Gy erfolgt in einem Phase-II-Protokoll der CALGB. Die Rekrutierung ist abgeschlossen. Nach den ersten Ergebnissen sind hämatologische und nicht-hämatologische Toxizität in dem Arm mit Vinorelbin am geringsten ausgeprägt. Bei einer medianen Überlebensrate von 17 Monaten für das gesamte Kollektiv und einer 1-Jahres-Überlebensrate von 66% sind allerdings signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Armen noch nicht nachweisbar. Ausblick Neue technische Entwicklungen der Strahlentherapie (intensitätsmodulierte RT=IMRT) könnten eine bessere Schonung des Normalgewebes und die weitere Eskalation der Gesamtdosis erleichtern. Funktionelle bildgebende Verfahren wie PET, (Positronen-Emissions-Tomographie) erlauben es, solche biologisch aktiven „Hochrisiko“-Areale zu definieren, die möglicherweise am stärksten von der Erhöhung der lokalen Strahlendosis profitieren könnten. 5 6

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