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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2020 Fortgeschrittenes RCC: Chance auf Langzeitüberleben mit Nivolumab

Die Kombinationstherapie Nivolumab (Opdivo®) plus Ipilimumab (Yervoy®) in der Erstlinie bei Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil sowie die Nivolumab-Monotherapie nach Vortherapie können Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC) eine Chance auf Langzeitüberleben bieten (1-3). Die höhere Wirksamkeit der immunonkologischen Therapie ging in den Zulassungsstudien im Vergleich zu einer bisherigen Standardtherapie mit einer insgesamt verbesserten Lebensqualität und einer konsistenten Verträglichkeit einher (1-3).
Der PD-1 (programmed death-1)-Inhibitor Nivolumab ist bislang zur Behandlung von 5 soliden Tumorentitäten und dem klassischen Hodgkin-Lymphom zugelassen – darunter auch für die beiden urologischen Entitäten Nierenzell- und Urothelkarzinom (4). Den bisherigen Daten zufolge können Patienten langanhaltend auf den Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) ansprechen, was die Chance auf ein Langzeitüberleben bietet (4-6). Nivolumab gehört in vielen Indikationen bereits zum Standard mit mittlerweile mehr als 50.000 behandelten Patienten in Deutschland (7).

Im Januar 2019 erhielt Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als erste immunonkologische Kombinationstherapie die Zulassung für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC bei Erwachsenen mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil in der EU (4, 8). Ein aktuelles Update der Zulassungsstudie CheckMate 214 mit einem Follow-up von mind. 42 Monaten bestätigte die langanhaltende Wirksamkeit und damit die Chance auf ein Langzeitüberleben (2). In dieser randomisierten, offenen Phase-III-Studie mit 1.096 Patienten wurde die Kombination gegenüber dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib bei Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC untersucht (1). Zu den primären Endpunkten der Studie zählten das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten der intermediären oder ungünstigen Risikogruppe (etwa 75% der Studienpatienten). Die Verträglichkeit war ein sekundärer Endpunkt (1).
Über 20 Monate längeres medianes OS
Im verlängerten Follow-up nach mind. 42 Monaten waren unter Nivolumab plus Ipilimumab noch 52% der Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil am Leben (vs. 39% unter Sunitinib) (2). Im Median lebten die Patienten unter der immunonkologischen Kombinationstherapie gut 20 Monate länger als mit Sunitinib behandelte Patienten (Abb. 1). Dies entspricht einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 34% (HR=0,66; 95%-KI: 0,55-0,80; p<0,0001) (2).
 
Abb. 1: CheckMate 214 Follow-up nach mind. 42 Monaten: Gesamtüberleben (OS) der RCC-Patienten mit intermediärem und ungünstigem Risiko (primäre Wirksamkeitspopulation; mod. nach (2)). * Das mediane OS könnte aufgrund der Zensuren unsicher sein, NE=not estimable
Abb. 1: CheckMate 214 Follow-up nach mind. 42 Monaten: Gesamtüberleben (OS) der RCC-Patienten mit intermediärem und ungünstigem Risiko (primäre Wirksamkeitspopulation; mod. nach (2)).


Die ORR blieb unter der immunonkologischen Kombination gegenüber früheren Auswertungen der Studie für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil stabil bei 42%. Nach Auswertung durch ein unabhängiges Radiologenkomitee zeigten 10% der Patienten eine Komplettremission (CR) (vs. 1% unter Sunitinib). Zum Zeitpunkt der aktuellen Auswertung hielt das Ansprechen bei 121 von 179 Patienten und somit bei über zwei Dritteln (68%) weiter an, während auf Sunitinib nur noch 58 von 111 Patienten (52%) ansprachen (2). Unter den Patienten mit einer CR hielt das Ansprechen auf Nivolumab plus Ipilimumab sogar bei 84% weiter an (2). Die Patienten sprachen im Median nach 2,8 Monaten (95%-KI: 2,7-3,1) und somit schneller auf die beiden ICI an als Patienten auf den TKI (4,0 Monate; 95%-KI: 2,8-5,5) (1).

Die PFS-Rate war nach 42 Monaten bei Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil unter der Kombination im Vergleich zu Sunitinib nahezu doppelt so hoch (35% vs. 19%). Damit reduzierte sich das Risiko für eine Krankheitsprogression oder zu versterben im Kombinationsarm gegenüber dem TKI um 24% (HR=0,76; 95%-KI: 0,63-0,91; p<0,01) (2). Das Plateau, das sich mit PFS-Raten von 37% nach 30 Monaten und 35% nach 42 Monaten andeutet, untermauert das dauerhafte Ansprechen der Patienten auf Nivolumab plus Ipilimumab (2).
Verbesserte Lebensqualität
Patienten profitierten unter Nivolumab plus Ipilimumab von einer insgesamt verbesserten Lebensqualität im Vergleich zur Therapie mit Sunitinib. Diese Unterschiede konnten anhand des FKSI-19 (functional assessment of cancer therapy – kidney symptom index)-Scores bereits früh beobachtet werden und verdeutlichten sich im Studienverlauf weiter. Vor allem anhand des Fragebogens FKSI-19 bewerteten Patienten unter Nivolumab plus Ipilimumab ihre Lebensqualität hinsichtlich der krankheitsbedingten Symptome über 145 Wochen zu den meisten Zeitpunkten als signifikant besser (9).

Mit dem verlängerten Follow-up traten keine neuen Sicherheitssignale auf (2). Das Verträglichkeitsprofil von Nivolumab plus Ipilimumab war konsistent zu dem früherer Auswertungen. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten unter der Kombination seltener auf als unter Sunitinib (47% vs. 64%) (2). Eine Post-hoc-Analyse ergab eine Halbierung der Rate an behandlungsbedingten Nebenwirkungen aller Grade nach den ersten 6 Monaten (92% vs. 44%). Auch die Rate an behandlungsbedingten Grad-3/4-Nebenwirkungen sank nach den ersten 6 Monaten und ab Monat 24 traten höhergradige Nebenwirkungen zu jedem Zeitpunkt mit einer Rate von ≤ 2,4% auf (2).
Welche Therapie nach immunonkologischer Kombination?
Durch den Einsatz der rein immunonkologischen Kombination Nivolumab plus Ipilimumab bzw. von Kombinationen aus PD-1-/PD-L1-Inhibitoren mit einem TKI in der ersten Therapielinie stellt sich die Frage, welche Therapiesequenz am besten geeignet ist. In einer retrospektiven Analyse des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC)-Datenbestands wurden die Ergebnisse von Patienten mit metastasiertem RCC verglichen, die als Erstlinientherapie entweder Nivolumab plus Ipilimumab oder einen ICI und einen VEGF-Inhibitor erhalten hatten (10). In dieser Analyse gab es erste Hinweise, dass Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie erhalten hatten, signifikant häufiger auf eine VEGF-basierte Therapie in der Zweitlinie ansprachen (45% vs. 13%; p=0,04) als Patienten, die als Erstlinientherapie bereits eine Kombination aus ICI und VEGF-Inhibitor erhalten hatten (10). Es sind allerdings weitere groß angelegte, prospektive Studien notwendig, um die Therapiesequenz zu untersuchen (10).
Nivolumab in der Zweitlinie
Auch RCC-Patienten, die nach einer Vortherapie eine Nivolumab-Monotherapie erhielten, haben eine Chance auf ein Langzeitüberleben – das belegte die finale Auswertung der Phase-III-Studie CheckMate 025 (3). Nach 5 Jahren lag die OS-Rate unter Nivolumab bei 26% und unter dem mTOR (mechanistic target of rapamycin)-Inhibitor Everolimus bei 18%. Dies entspricht einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 27% (HR=0,73; 95%-KI: 0,62-0,85; p<0,0001). Im Median war das OS im Nivolumab-Arm um 6 Monate länger als im Everolimus-Arm (25,6 Monate vs. 19,7 Monate) (3). Die Patienten sprachen 5x häufiger auf Nivolumab an als auf Everolimus (22,9% vs. 4,1%). Auch hielt das Ansprechen unter Nivolumab länger an: Zum Zeitpunkt der finalen Auswertung nach mind. 64 Monaten sprachen noch 26 von 94 Patienten (27,7%; im Median 18,2 Monate) weiterhin an, auf Everolimus waren es nur noch 3 von 17 Patienten (17,6%; im Median 14,0 Monate) (3).

Die finalen Ergebnisse aus CheckMate 025 belegen einmal mehr die insgesamt gute Verträglichkeit der Nivolumab-Monotherapie (3). Im Verlauf der 5 Jahre wurden Grad-3/4-behandlungsbedingte Nebenwirkungen bei 21% der Patienten unter Nivolumab im Vergleich zu 37% unter Everolimus berichtet. Die meisten behandlungsbedingten Ereignisse traten unter Nivolumab innerhalb der ersten 7 Monate auf und klangen danach wieder ab (3). Auch hinsichtlich der Lebensqualität, erhoben mittels des FKSI-disease-related symptoms (DRS)-Fragebogens, konnten die Patienten von der Nivolumab-Therapie profitieren. Schon kurz nach Studienbeginn verbesserte sich ihre krankheitsbezogene Lebensqualität und zeigte sogar zu einzelnen späteren Zeitpunkten (> Woche 56) klinisch relevante Verbesserungen. Dagegen war die Lebensqualität unter Everolimus zu jedem Zeitpunkt schlechter als zu Studienbeginn (3).
Fazit
Sowohl Nivolumab nach Vortherapie als auch die Kombination mit Ipilimumab als Erstlinientherapie für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil können RCC-Patienten eine Chance auf Langzeitüberleben bieten – bei insgesamt verbesserter Lebensqualität und guter Verträglichkeit.


Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
 

Andrea Warpakowski

Literatur:

(1) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378(14):1277-90.
(2) Tannir NM et al. J Clin Oncol 2020;38(6_suppl):z609 + Präsentation.
(3) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2020;38(6_suppl):617-617.
(4) Fachinformation Opdivo®. Aktueller Stand.
(5) Larkin J et al. N Engl J Med 2019;381(16):1535-46.
(6) Gettinger S et al. World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2019. Präsentation OA14.04.
(7) Bristol Myers Squibb. Data on file, wird auf Anfrage gerne zur Verfügung gestellt.
(8) Fachinformation Yervoy®. Aktueller Stand.
(9) Cella D et al. ESMO 2019; Poster 951.
(10) Dudani S et al. Eur Urol 2019;76(6):861-7.


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