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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2010 Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Everolimus nach Progress unter erstem Tyrosinkinase-Inhibitor

Interview mit Dr. Dirk Arnold, Universitätsklinikum Halle (Saale), Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV Onkologie/Hämatologie/Hämostaseologie

"Herr Dr. Arnold, Everolimus wurde im Jahr 2009 unter dem Produktnamen Afinitor® zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen es während oder nach der Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor wie z. B. Sunitinib und Sorafenib zu einer Krankheitsprogression kommt. Welche Bedeutung hat Everolimus aus Ihrer Sicht für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms?"
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Dr. Dirk Arnold
Universitätsklinikum Halle (Saale)



Arnold: Mit Everolimus steht eine weitere zielgerichtete Behandlung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom zur Verfügung. Diese spielt eine wichtige Rolle in der sequenziellen Abfolge von Therapien, die heute Standard ist. In der Erstlinienbehandlung werden in der Regel gegen VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) gerichtete Therapien wie der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib oder der VEGF-Antikörper Bevacizumab, dieser in Kombination mit Interferon-α, eingesetzt. Zur Therapie vorbehandelter, also im Regelfall refraktärer Patienten oder bei Unverträglichkeit der Medikation, steht mit Everolimus ein Präparat mit einem anderen Wirkmechanismus zur Verfügung. Dies ist eine maßgebliche Ergänzung des Armamentariums, denn bis zur Zulassung dieses oral verfügbaren mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)
-Inhibitors konnten Patienten mit einem Progress der Erkrankung unter der ersten gegen VEGF gerichteten Therapie nur mit einem (anderen) Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt werden. Wir haben jetzt mit Everolimus eine wirkliche Alternative für die Folgetherapie.

Wann setzen Sie Everolimus im klinischen Alltag ein?

Generell ist die individuelle Planung des Therapiemanagements wichtig. Denn jeder Betroffene hat einen anderen Krankheitsverlauf, und auch die Nebenwirkungen können sehr stark differieren. Bei den meisten meiner Patienten wurde als Erstlinienbehandlung eine gegen VEGF gerichtete Therapie eingesetzt. So erfolgt die Applikation von Everolimus in unserer Klinik häufig direkt nach Progress unter der ersten Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie. Vor der Zulassung dieses mTOR-Inhibitors hat sich im klinischen Alltag aus Mangel an Alternativen die Sequenz der zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren, Sunitinib gefolgt von Sorafenib, durchgesetzt. Auch bei den so vorbehandelten Patienten wenden wir Everolimus an, dann gewissermaßen als „Drittlinientherapie“.
Allerdings spricht die bessere Evidenz eindeutig für die Anwendung des oral verfügbaren mTOR-Inhibitors nach Fortschreiten der Erkrankung unter der ersten Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie. Diese Praxiserfahrungen stimmen auch mit den Ergebnissen der RECORD (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily)-1-Studie überein. Diese zeigt ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Plazebo bei Behandlung mit Everolimus nach Fortschreiten der Erkrankung unter Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie (Anmerkung der Redaktion: Everolimus 4,9 Monate vs. Plazebo 1,9 Monate; p < 0,001). Auch die internationalen Therapieleitlinien empfehlen daher Everolimus nach dem ersten Tyrosinkinase-Inhibitor.

Was spricht aus Ihrer Sicht für einen Wechsel des Wirkmechanismus, also für die Verwendung von Everolimus nach Progress unter dem ersten Tyrosinkinase-Inhibitor?

Nach Progress unter Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib und Sorafenib spricht in erster Linie der andere Wirkmechanismus für Everolimus. Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmen gezielt die intrazellulären Tyrosinkinasedomänen verschiedener Wachstumsfaktor-Rezeptoren, wie z. B. VEGF-R (Receptor) oder PDGF-R (Platelet Derived Growth Factor-Receptor), und teilweise auch die nachfolgenden Signaltransduktionsschritte. Sie blockieren, trotz einiger Unterschiede im Affinitätsprofil, vergleichbare Zielzellen sowie Targets – und letztendlich nahezu die gleichen Signalwege.
Everolimus als mTOR-Inhibitor greift jedoch in andere Signalwege ein: Er hemmt gezielt die Serin/Threonin-Kinase mTOR. Diese Kinase wirkt als zentraler Regulator von Tumorzellwachstum, -stoffwechsel sowie der Angiogenese, und damit sowohl an der Tumor- als auch an der Endothelzelle. Die durch Everolimus bedingte Hemmung der mTOR-Signalkaskade, die sich „downstream“ der Targets von Tyrosinkinase-Inhibitoren befindet, hat eine reduzierte Produktion sämtlicher Wachstumsfaktoren, ein verringertes Zellwachstum sowie eine gehemmte Proliferation zur Folge. Und dies sowohl bei Tumor- und Endothelzellen, Perizyten und Fibroblasten als auch bei „Bone marrow-derived cells“.
Aus diesen Gründen ist es nicht verwunderlich, dass Everolimus – im Vergleich der Ergebnisse jeweils verschiedener Studien – nach Versagen der ersten Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie einen höheren klinischen Nutzen als die Folgebehandlung mit einem weiteren Tyrosinkinase-Inhibitor zeigt. Möglicherweise können durch die mTOR-Inhibition Resistenzmechanismen überwunden werden, die sich unter der ersten antiangiogenen Therapie entwickelt haben. Allerdings wissen wir über die zellulär ablaufenden Vorgänge sehr wenig.
Die verschiedenen zielgerichteten Therapien wurden zu unterschiedlichen Zeiten beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom zugelassen. So hat sich die Anwendung der inzwischen seit etwa fünf Jahren verfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitoren „eingebürgert“. Klinisch in einer großen Studie nachgewiesen ist jedoch die Wirksamkeit von Everolimus nach Fortschreiten der Erkrankung unter der ersten Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie. Dies begründet dessen Einsatz als Medikation in der Zweitlinienbehandlung.

Welche persönlichen Erfahrungen haben Sie bislang mit der Everolimus-Therapie im klinischen Alltag gesammelt?

Wie bei jeder Therapie treten auch unter der Behandlung mit Everolimus Nebenwirkungen auf. Aber das Nebenwirkungsprofil dieses mTOR-Inhibitors ist günstig, selbst verglichen mit den Nebenwirkungen anderer zielgerichteter Therapien – vor allem, wenn wir uns die symptomatischen Nebenwirkungen der Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Hand-Fuß-Syndrom, Stomatitis, Mukositis oder Asthenie ansehen. Diese treten – im Vergleich zu berichteten Toxizitäten aus verschiedenen Studien – unter Everolimus scheinbar deutlich weniger oder mit einem wesentlich geringeren Schweregrad auf. Allerdings: eine Nebenwirkung, die bei Anwendung von mTOR-Inhibitoren auftreten kann, ist die nicht-infektiöse Pneumonitis, diese wird als Klasseneffekt der mTOR-Inhibitoren beschrieben. Über das Auftreten dieser nicht-infektiösen Pneumonitis wurde bereits im Rahmen der Zulassungsstudie bei 14% der Patienten berichtet, jedoch war diese nur bei wenigen Patienten als „schwer“ (Common Toxicity Criteria Grad 3/4) eingeschätzt worden (4%).
Um diese Nebenwirkung diagnostizieren und therapieren zu können, ist es für jeden behandelnden Arzt wichtig zu wissen, dass eine nicht-infektiöse Pneumonitis unter einer mTOR-Therapie überhaupt auftreten kann. Bei den bislang in unserer Klinik seit der Zulassung ca. 20 mit Everolimus therapierten Patienten haben wir diese Nebenwirkung nicht beobachtet.

Bei Ihnen ist im klinischen Alltag eine nicht-infektiöse Pneumonitis bislang nicht aufgetreten. Wenn diese Nebenwirkung auftritt, wie würden Sie diese behandeln?

Tritt die nicht-infektiöse Pneumonitis zu Beginn der Behandlung mit Everolimus auf und zeigt sie einen milden Verlauf, empfehle ich, die Dosis zu reduzieren. Eine Unterbrechung der Therapie sollte bei einem schweren Verlauf erfolgen. Generell führt ein kurzzeitiger Abbruch der Everolimus-Therapie bei den meisten Patienten zu einer vollständigen Heilung der nicht-infektiösen Pneumonitis. Je nach Schwergrad der nicht-infektiösen Pneumonitis kann auch über einen kurzen Zeitraum die Behandlung mit Kortikoiden sinnvoll sein. Nach Rückgang der Pneumonitis sollte die Therapie mit einer reduzierten Everolimus-Dosierung fortgesetzt werden.

Vielen Dank für das Gespräch!

Quelle:


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