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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019 Fortgeschrittenes ALK+ NSCLC: Brigatinib als neue Therapieoption

Brigatinib (ALUNBRIG®) – ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation – erhielt Ende November 2018 die EU-Zulassung und ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastischer-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) angezeigt, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden (1). Unter 1x täglich 180 mg Brigatinib erreichten Patienten in der ALTA-Studie* im Median ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,7 Monaten (nach unabhängigem Gutachterkomitee (IRC)) (2). Besonders relevant ist aus Expertensicht auch die hohe intrakranielle Effektivität, da bei vielen Patienten Hirnmetastasen zu beobachten sind.
Rund 40% der Patienten mit einem NSCLC haben ein Adenokarzinom, bei dem verschiedene Treibermutationen für das maligne Wachstum der Tumorzellen verantwortlich sein können (Abb. 1) (3, 4). Etwa 2-7% dieser Patienten weisen chromosomale Translokationen des ALK-Gens auf, die zur Bildung von Fusionsonkogenen (insb. EML4-ALK) führen (5, 6). Patienten mit einer solchen Treibermutation zeichnen sich in mehrfacher Hinsicht durch Besonderheiten aus. So sind sie zum Zeitpunkt der Diagnose mit im Median 52 Jahren deutlich jünger als Lungenkarzinom-Patienten generell mit rund 70 Jahren (7, 8). Auch handelt es sich bei ihnen vergleichsweise häufig um Nichtraucher oder leichte Raucher (9). Klinisch besonders relevant: Schon zum Diagnosezeitpunkt weisen etwa 30% der Patienten Hirnmetastasen auf (10). Unter den bislang verfügbaren zielgerichteten Therapieoptionen kommt es bei 60-90% der Patienten zur Entwicklung bzw. zum Fortschreiten von Hirnmetastasen (11, 12). Dies kann mit erheblichen Beeinträchtigungen verbunden sein.
 
Abb. 1: Treibermutationen bei Adenokarzinomen des NSCLC (mod. nach (4)).
 Abb. 1: Treibermutationen bei Adenokarzinomen des NSCLC (mod. nach (4)).



Patienten auf therapierbare Mutationen testen

Wie Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, erläuterte, sei das ALK+ NSCLC zur Zeit jenes Adenokarzinom der Lunge, das am besten mit zielgerichteten Therapien behandelt werden könne. Gemäß der S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ sollte – neben einer Testung auf PD-L1-Expression – bei allen Patienten im fortgeschrittenen Stadium eines nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithelkarzinoms ein Test auf eine ALK-Translokation und andere therapierbare Mutationen durchgeführt werden (13). Dies gilt auch für Platten-epithelkarzinome von Nie- oder Leichtrauchern. Wenn eine solche Mutation nachweisbar ist, sollten Patienten in der Erstlinientherapie anstelle einer Chemotherapie oder einer PD-L1-gerichteten Immuntherapie eine zielgerichtete Therapie angeboten werden. Nach Crizotinib-Versagen sei für alle ALK-positiven NSCLC-Patienten ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation induziert, erklärte Grohé.


Patienten können wieder arbeiten

„Die ALK-Inhibitoren der neuen Generation, wie Brigatinib, sind mit einem deutlich besseren Nebenwirkungsprofil assoziiert. Der Patient profitiert davon erheblich – und dies zeigt sich auch in einer deutlich besseren Therapie-Adhärenz als unter der Chemotherapie“, berichtete der Experte. Auch viele Patienten mit Hirnmetastasen hätten unter gut hirngängigen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation wie Brigatinib über Jahre hinweg eine gute Lebensqualität. Dabei ist Brigatinib in vitro über ein breites ALK-Mutationsspektrum hinweg wirksam (14). „Einige Patienten behandeln wir inzwischen seit 5, 6 oder sogar 7 Jahren mit ALK-Inhibitoren. Viele gehen wieder arbeiten, und das ist etwas, was wir bei Lungenkarzinom-Patienten bislang nicht kannten“, betonte Grohé.


OS von fast 3 Jahren

Brigatinib ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC angezeigt, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden (1). Er ist der einzige zugelassene ALK-Inhibitor, der 1x täglich oral in Form einer Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Die Zulassung erfolgte auf Grundlage der noch laufenden, randomisierten, multizentrischen, offenen, internationalen Phase-II-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) mit 222 Patienten mit ALK+ NSCLC, bei denen unter Crizotinib ein Progress aufgetreten war (15). Während die Hälfte der Patienten (n=112) durchgehend 1x täglich 90 mg Brigatinib erhielten, wurde die Dosis bei Patienten des zweiten Studienarms (n=110) nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit 90 mg auf 180 mg Brigatinib pro Tag verdoppelt.

69% der Patienten hatten bei Studienbeginn Hirnmetastasen; 74% waren mit einer Chemotherapie vorbehandelt. Den primären Studienendpunkt – die objektive Ansprechrate (ORR) – erreichten 56% der mit 180 mg und 46% der mit 90 mg Brigatinib behandelten Patienten (gemäß Prüfarzt-Beurteilung) (2). Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem PFS, Gesamtüberleben (OS), Dauer des Ansprechens (DoR) sowie die intrakranielle bestätigte ORR.

Wie Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau, berichtete, betrug das mediane PFS nach Einschluss des letzten Patienten 9,2 Monate unter 1x täglich 90 mg gegenüber 16,7 Monaten unter 1x täglich 180 mg gemäß IRC-Beurteilung* (Abb. 2) (2). „Das ist insbesondere für eine Secondline-Therapie ein beeindruckendes Ergebnis – und die OS-Daten sehen noch überzeugender aus“, so Schütte. Unter 90 mg Brigatinib betrug es im Median 29,5 Monate und unter 180 mg 34,1 Monate* (gemäß Prüfarzt-Beurteilung) (2). Nach 2 Jahren waren noch zwei Drittel der mit der höheren Dosierung behandelten Patienten am Leben. Zudem zeigte sich in der ALTA-Studie bei der Behandlung mit Brigatinib ein beherrschbares Sicherheitsprofil (15).
 
Abb. 2: Verlauf der PFS-Kurven nach einem Follow-up von mind. 2 Jahren (mod. nach (2)).
Abb. 2: Verlauf der PFS-Kurven nach einem Follow-up von mind. 2 Jahren (mod. nach (2)).



Hohe intrakranielle Wirksamkeit

Wie Schütte zum Problem der Hirnmetastasen anmerkte, zieht die ab 3 bis 7 Metastasen durchgeführte Ganzhirnbestrahlung eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen nach sich (15, 16). Sie sollte deshalb nicht ohne guten Grund erfolgen – insbesondere angesichts der steigenden Lebenserwartung der meist noch jüngeren und im Berufsleben stehenden ALK+ NSCLC-Patienten. In der ALTA-Studie wurde mit 180 mg Brigatinib eine intrakranielle ORR von 67% erreicht – bei einem medianen intrakraniellen PFS von 18,4 Monaten (gemäß IRC-Beurteilung)* (2). Somit belege die Studie eine sehr gute Wirksamkeit des ALK-Inhibitors im Gehirn, betonte Schütte. Die Zulassung von Brigatinib bedeute demzufolge eine wirksame, wichtige und gut verträgliche Erweiterung der therapeutischen Optionen.


Mit freundlicher Unterstützung von Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG


* Die ALTA-Studie wurde nicht konzipiert, um beide Arme statistisch miteinander zu vergleichen. Jedoch wurden Post-hoc-Vergleiche für PFS und OS durchgeführt, um die Wahl des Dosierungsregimes zu unterstützen.

Dr. Matthias Herrmann

Quelle: Launch-Pressekonferenz „Stark im Kampf gegen den Progress – Brigatinib (ALUNBRIG®): Neue Therapieoption für Crizotinib-vorbehandelte ALK+ NSCLC-Patienten mit einem Tyrosin-Kinase-Inhibitor der zweiten Generation“, 06.12.2018, Berlin

Literatur:

(1) Fachinformation Alunbrig®, Stand 12/2018.
(2) Huber RM et al. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl; abstr 9061); ASCO Juni 2018, Chicago, USA, Poster 384, Abstract 9061.
(3) https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html; letzter Zugriff: 19.12.2018
(4) https://ngm-cancer.com/molekularpathologie/treibermutationen-beim-lungenkrebs/; letzter Zugriff: 19.12.2018
(5) Boolell V et al. Cancers (Basel) 2015;7:1815-46.
(6) Nix NM, Brown KS. J Adv Pract Oncol 2015; 6:156-160.
(7) Chia PL et al. Clin Epidemiol 2014;6: 423-432.
(8) www.onkopedia.com; letzter Zugriff: 19.12.2018
(9) Shaw AT et al. Clin Cancer Res 2011;17: 2081-86.
(10) Toyokawa G et al. Cancer Metastasis Rev 2015;34(4):797-805.
(11) Rusthoven CG et al. J Clin Oncol 2016;34: 2814-19.
(12) Guérin A et al. J Med Econ 2015;18:-312-322.
(13) S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“, Februar 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL
(14) Zhang S et al. Clin Cancer Res 2016:22: 5527-38.
(15) Kim DW et al. J Clin Oncol 2017;35: -2490-98.
(16) Brown PD et al. JAMA 2016;316:401-09.


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