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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Juli 2015 Fortgeschrittene Melanome: Synergistische Wirkung von Nivolumab + Ipilimumab bestätigt

Eine Monotherapie mit Nivolumab (NIVO) sowie die Kombinationstherapie mit NIVO + Ipilimumab (IPI) verbessern bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenen Melanom signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR) im Vergleich zu einer IPI-Monotherapie. So lautet das Ergebnis der klinischen Phase-III-Studie CheckMate-067 (1). Im Vergleich zur NIVO-Monotherapie war das PFS und ORR mit der Kombinationstherapie numerisch verbessert. Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von 5% und mehr aufwiesen, hatten ein identisches PFS sowohl mit der Kombination aus NIVO + IPI als auch mit der NIVO-Monotherapie, obwohl die objektive Ansprechrate mit der Kombination höher war. Die Nebenwirkungen waren mit der Kombination signifikant vermehrt im Vergleich zu den Monotherapien, was die Beobachtung aus  früheren Studien bestätigte. Die niedrigste Nebenwirkungsrate hatte die NIVO-Monotherapie.

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Präklinische Studien wiesen bereits auf eine synergistische Wirkung von NIVO und IPI hin, was sich jetzt in der klinischen Phase-III-Studie CheckMate-067 bestätigte, die Jedd D. Wolchok, New York, in der Plenarsitzung der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorstellte.

In die CheckMate-067-Studie wurden 945 therapienaive Patienten 1:1:1 randomisiert zu NIVO + IPI (NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg q3w 4 Dosen, gefolgt von NIVO 3 mg/kg q2w) oder NIVO (3 mg/kg q2w) + Placebo oder IPI (3 mg/kg q3w) 4x + Placebo. Behandelt wurden die Patienten bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität. Eingeschlossen waren Patienten mit histologisch bestätigtem, nicht resezierbarem Stadium III oder Stadium IV Melanom. Der BRAFV600-Status musste bekannt sein. Eine adjuvante Therapie war erlaubt. Ausschlusskriterien waren eine vorherige Therapie wegen nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, aktive Hirnmetastasen, uveales Melanom oder eine Autoimmunerkrankung.

Primärer Endpunkt waren PFS und Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte ORR nach RECIST v1.1, prädefinierte PD-L1-Expression sowie das Sicherheitsprofil von Patienten, die mehr als eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten.

Wolchok präsentierte auf dem ASCO das PFS nach einem Follow-up von mindestens 9 Monaten sowie die objektiven Ansprechraten. Die Studie war nicht gepowert für den Vergleich von NIVO + IPI und NIVO-Monotherapie. Für die Analyse des OS bleibt die Studie verblindet bis zu einem Minimum-Follow-up von 22 Monaten.

In der Intent-to-treat-Population war das PFS mit der NIVO-Monotherapie und mit der NIVO + IPI-Kombination signifikant verbessert im Vergleich zur IPI-Monotherapie. Das mediane PFS betrug in der NIVO + IPI-Gruppe (n=314) 11,5 Monate mit einer HR vs. IPI von 0,42 (p<0,00001) und einer HR vs. NIVO von 0,74. Das mediane PFS im NIVO-Arm (n=316) belief sich auf 6,9 Monate mit einer HR vs. IPI von 0,57. Das mediane PFS im IPI-Arm betrug 2,9 Monate (Abb. 1).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) (Intent-to-Treat).

 

Die ORR im Kombinations-Arm (NIVO + IPI) lag bei 57,6%, im NIVO-Arm bei 43,7% und im IPI-Arm bei 19,0%. Die ORR war im Kombinations-Arm und im NIV-Monotherapie-Arm statistisch signifikant höhrer als im IPI-Arm (p<0,001). Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Auswertung noch in keiner Gruppe erreicht worden. Die Dauer des Ansprechens betrug 13,1 Monate mit NIVO + IPI vs. 11,7 Monate mit NIVO-Monotherapie vs. 6,9 Monate mit IPI-Monotherapie.

Die Tumorlast reduzierte sich in der NIVO + IPI-Gruppe im Median um 51,9%, in der NIVO-Monotherapie-Gruppe um 34,5% und sie erhöhte sich in der IPI-Monotherapie-Gruppe um 5,9%.

Interessanterweise hatten Patienten mit Tumoren, die eine PD-L1-Expression von ≥ 5% aufwiesen, ein identisches PFS im Kombinations-Arm mit NIVO + IPI und im NIVO-Monotherapie-Arm (im Median 14,0 Monate in beiden Armen im Vergleich zu 3,9 Monate im IPI-Arm) (Abb. 2).

Abb. 2: PFS anhand des PD-L1-Expressions-Levels (5%).

 

Bei einer PD-L1-Expression < 5% profitierten die Patienten von der Kombination am meisten mit einem medianen PFS von 11,2 Monaten versus 5,3 Monaten im NIVO-Arm und 2,8 Monaten im IPI-Arm. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei einem PD-L1-Expressions-Level von 1%.

Die ORR waren jedoch unabhängig vom PD-L1-Level und numerisch höher in der NIVO + IPI-Gruppe als unter NIVO allein (72,1% vs. 57,5% bei PD-L1 ≥ 5% und 54,8 vs. 41,3% bei PD-L1 < 5%).

Wie zuvor in den Phase-I- und Phase-II-Studien war die Nebenwirkungsrate von Grad 3-4 im Kombinations-Arm höher (55%) als im NIVO-Monotherapie-Arm (16,3%) und im IPI-Arm (27,3%). Wolchok hob hervor, dass im Kombinations-Arm kein therapieassoziierte Todesfall aufgetreten war und jeweils ein Todesfall in den beiden Monotherapie-Armen.

67,5% (81/120) der Patienten im Kombinations-Arm, die die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, zeigten ein Ansprechen, und bei der Hälfte dieser Patienten zeigte sich das Ansprechen erst, nachdem die Therapie schon abgebrochen worden war.

Die meisten Nebenwirkungen von Grad 3-4 waren reversibel, nicht jedoch die endokrinen Nebenwirkungen, wie schon in früheren Studien beobachtet wurde.

Wolchok kam zu der Schlussfolgerung, dass basierend auf den Resultaten der CheckMate-067-Studie die Kombination aus NIVO + IPI im Vergleich zur NIVO-Monotherapie das klinische Outcome insbesondere bei den Patienten verbessert, deren Tumoren eine PD-L1-Expression unter 5% aufweisen.

Ein Expanded Access Programm für die Therapie mit der Kombination aus NIVO und IPI ist verfügbar.

(as)

Quelle: ASCO 2015, LBA #1


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