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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Mai 2016 Follikuläres Lymphom – Rituximab-Erhaltungstherapie: Studienprotokolle im Alltag eins zu eins umsetzbar

Bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) sind sechs bis acht Zyklen Rituximab (MabThera®) plus Chemotherapie empfohlener Therapie-Standard. Dies gilt nach Erreichen einer Remission auch für die Erhaltungstherapie, in der bei zweimonatigem Dosisintervall ein signifikanter Effekt auf das progressionsfreie Überleben nachgewiesen wurde. Die Beobachtungsstudie RIM NIS (Rituximab in Maintenance Nicht-interventionelle Studie) hat diesen Vorteil aktuell bestätigt und zusätzlich einen günstigen Effekt auf die Konversionsraten dokumentiert.

Randomisierte Studien hatten gezeigt, dass eine Erstlinien-Induktionstherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper MabThera® plus Chemotherapie (z.B. CHOP oder Bendamustin) das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit FL verlängert (1-3). Das FL rezidiviert jedoch typischerweise drei bis fünf Jahre nach initialer Therapie. Dabei kann sich bei zunehmend kürzerem Abstand zwischen den Ereignissen die Notwendigkeit für eine erneute Therapie in immer kürzerem Intervall ergeben.

Vor diesem Hintergrund wird standardmäßig eine Erhaltungstherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper über zwei Jahre alle zwei Monate im Anschluss an eine MabThera®-basierte Induktion in den aktuellen Leitlinien empfohlen (4-6). Grundlage dieser Empfehlungen sind u.a. Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie PRIMA, die bei Patienten mit unbehandeltem FL eine Erhaltungstherapie alle zwei Monate über zwei Jahre mit MabThera® im Anschluss an eine Induktionsbehandlung mit dem Anti-CD20-Antikörper plus Chemotherapie (sechs bis acht Zyklen) untersucht hat. Die Studie zeigte gegenüber einer alleinigen Beobachtung eine signifikante und klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (7). Dieser Vorteil wurde im Rahmen einer Nachbeobachtung bestätigt und lag dort nach median über 6 Jahren signifikant um 42,7% niedriger als im Beobachtungsarm (p<0,0001) (Abb. 1) (8). Dabei war der Behandlungseffekt in allen untersuchten Subgruppen nachweisbar, d.h. unabhängig von Alter, Geschlecht, FLIPI-Score oder der Zusammensetzung der Induktionstherapie. Der Anti-CD20-Antikörper zeigte dabei das bekannt gute Sicherheitsprofil.
 

Abb. 1: Update der PRIMA-Studie/6-Jahres-Follow-up: Progressionsfreies Überleben unter der Erhaltungstherapie mit MabThera®.
 Abb. 1: Update der PRIMA-Studie/6-Jahres-Follow-up.


Den Stellenwert der FL-Erhaltungstherapie vs. alleiniger Beobachtung bestätigt eine Meta-Analyse von Vidal et al. unter Berücksichtigung von 7 randomisierten klinischen Studien (9). Hier konnte auch ein längeres OS nachgewiesen werden. Der Unterschied war in einer gepoolten Analyse von Patienten mit Erstlinien- und Rezidivtherapie signifikant (HR 0,76, 95% CI 0,62-0,93, p=0,008) und unabhängig von der Anzahl und Zusammensetzung der vorangegangenen Induktionstherapien.


RIM NIS: Studiendaten auf Behandlungsalltag übertragbar

Der klinische Nutzen einer Therapie bemisst sich nicht allein an den dokumentierten Studiendaten, sondern insbesondere auch an der Übertragbarkeit der untersuchten Protokolle auf den Behandlungsalltag. In welchem Ausmaß dies mit einer MabThera®-Erhaltungstherapie gegeben ist, wurde aktuell im Rahmen von RIM NIS untersucht, einer Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung (10). An der bei der DGHO-Jahrestagung 2015 vorgestellten Studie beteiligten sich 138 Zentren in Deutschland. Eingeschlossen wurden 490 Patienten (unbehandeltes FL: n=312; vorbehandeltes FL: n=177) im medianen Alter von 64 Jahren, die eine partielle oder komplette Remission nach einer Induktionstherapie mit MabThera® erreicht hatten. Vorgaben z.B. zur Zusammensetzung der Induktionstherapie gab es nicht, außer dass Rituximab – entsprechend den Empfehlungen zur Standardtherapie – darin enthalten gewesen sein musste.


Hohe Adhärenz an das Protokoll aus der Intergroup PRIMA-Studie

Zentrales Ergebnis der Beobachtungsstudie RIM NIS ist die hohe Adhärenz der verschreibenden Ärzte an das in der PRIMA-Studie verwendete Protokoll. Die Übertragbarkeit der Resultate in die Behandlungspraxis war danach in hohem Maße gegeben: So konnten im Rahmen der FL-Primärtherapie bei 310 Patienten von 12 geplanten Zyklen mit Rituximab im Median 11 verabreicht werden. Das geplante mediane Dosisintervall wurde mit 2,02 Monaten quasi exakt eingehalten. Vergleichbar zeigte sich dies auch bei Patienten im Rezidiv, die alle 8 geplanten Zyklen im Median erhalten konnten. Auch hier waren das erreichte mediane Dosisintervall und das geplante Dosisintervall (2,86 vs. 3,0 Monate) beinahe identisch.

In Übereinstimmung mit diesen Befunden zur Umsetzung des Protokolls wurden in RIM NIS günstige Überlebensraten im erwarteten Bereich berichtet. Nach 2 Jahren Beobachtungsdauer lag die Rate für das PFS für nicht vorbehandelte Patienten bei 88,3% und für vorbehandelte Patienten bei 76,0%. Für das Gesamtüberleben wurden nach dieser Zeit Raten in einer vergleichbaren Größenordnung ermittelt (97,0% bei nicht vorbehandelten Patienten und 95,0% bei vorbehandelten Patienten). Die Verträglichkeit der Therapie war gut und entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera®.


Hohe Konversionsraten zur kompletten Remission

Praxisrelevante Resultate brachte die RIM NIS auch in Hinblick auf die erreichte Remissionsqualität. So wurde gezeigt, dass die Mehrzahl der Patienten (nicht vorbehandelte Patienten: 74,7%; vorbehandelte Patienten: 68,5%) eine zu Beginn der Erhaltungstherapie erreichte komplette Remission (CR) im weiteren Verlauf aufrecht erhalten konnte. Eine Erkrankungsprogression nach Erreichen einer CR wurde im Beobachtungszeitraum bei einem kleinen Anteil der Patienten gesehen (erstmals behandelte Patienten: 8,9%, vorbehandelte Patienten: 11,0%). Umgekehrt zeigte sich, dass jeweils etwa 40,0% der Patienten, die sich zu Beginn der Erhaltungstherapie in partieller Remission befanden, zum Ende dieser Therapie eine Konversion zur kompletten Remission hatten (nicht vorbehandelte Patienten: 43,4%; vorbehandelte Patienten: 38,4%; Abb. 2).
 
Abb. 2: RIM NIS – Konversionsrate ab Ende der Induktionstherapie bis zum Ende der MabThera®-Erhaltungstherapie.
Abb. 2: RIM NIS – Konversionsrate ab Ende der Induktionstherapie bis zum Ende der MabThera®-Erhaltungstherapie.



MabThera® SC – Erhaltungstherapie beim FL

Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist seit März 2014 auch als subkutan zu applizierende Galenik verfügbar (MabThera® SC) (11). Nach den Ergebnissen der Zulassungsstudie SABRINA kann im Behandlungsalltag flexibel zwischen den – pharmakokinetisch und klinisch – gleichwertigen Applikationsformen gewählt werden. Ein aktuelles Studien-Update konnte auch die Sicherheit und Verträglichkeit beider Darreichungsformen im Rahmen einer Erhaltungstherapie bestätigen (12). Die subkutane Darreichung bietet im Behandlungsalltag sowohl für Patienten als auch für Ärzte und Pflegepersonal Vorteile. Die erheblich kürzere Applikationsdauer kann Patienten durch kürzere Aufenthalte in den medizinischen Einrichtungen zeitlich stark entlasten – gerade auch im Rahmen der Erhaltungstherapie, die deutlich unkomplizierter gehandhabt werden kann. Ärzte und medizinisches Personal gewinnen mit der subkutanen Gabe Spielraum, weil u.a. keine Infusion mehr gelegt und diese kontrolliert werden muss.


Fazit für die Praxis

Die nicht-interventionelle Beobachtungsstudie Rituximab in Maintenance (RIM) bestätigt die klinische Bedeutung von MabThera® als zentralen Baustein der FL-Therapie. Der klinische Nutzen der Erhaltungstherapie zeigte sich anhand einer hohen Remissionsqualität – die Konversionsrate von partiellen zu kompletten Remissionen war 40% – und einem hiermit korrespondierenden signifikant längeren PFS. Die erfassten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit entsprechen dem bislang bekannten guten Sicherheitsprofil von MabThera®.


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

Daniel Neubacher

Literatur:

(1) Marcus R. et al. Blood 2005; 105:1417-23.
(2) Hiddemann W. et al. Blood 2005; 106: 3725-32.
(3) Herold M. et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1986-92.
(4) Dreyling M. et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6): vi59-vi63.
(5) http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/follikulaeres-lymphom/index_html
(6) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf
(7) Salles GA et al. Lancet 2011; 377: 42-51.
(8) Salles GA et al. Blood 2013; ASH 2013, #509.
(9) Vidal L et al. Blood 2014; 124(21): 4462-62.
(10) Dührsen U et al. Jahrestagung der DGHO 2015, Poster #473.
(11) Fachinformation MabThera® SC. Stand Januar 2015.
(12) Davies A et al. EHA 2015; Poster #p687.


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