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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. September 2007 Fettarme Ernährung verbessert die Prognose von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom – Ergebnisse der WIN-Studie

J. Jückstock1, W. Janni1, B. Rack1, E. Genss1, H. Sommer1, M. Kolben2 und K. Friese1, 1: Frauenklinik Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München, 2: Frauenarztpraxis u

Art und Umfang der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms hängen neben den tumorspezifischen Risikofaktoren wie Tumorgröße, Nodalstatus, Hormonrezeptorstatus und Her2/neu-Status auch von patientenspezifischen Voraussetzungen (Alter, Begleiterkrankungen) ab. Mittlerweile existieren ausführliche Leitlinien [1, 16], die versuchen, möglichst viele dieser Faktoren zu berücksichtigen, um als Anhaltspunkte für die Wahl der adjuvanten Therapie dienen zu können. In deutschen Patientenratgebern wird, was die richtige Ernährung betrifft, meist mehr Wert auf die präventive Wirkung bestimmter Ernährungsregeln zur Senkung des Krebsrisikos gelegt als auf die supportive Bedeutung gesunder Essgewohnheiten [11]. Bislang gibt es allerdings weder eine deutsche noch eine europäische Studie, die den Einfluss von Ernährungsgewohnheiten auf die Prognose und den Krankheitsverlauf beim primären Mammakarzinom evaluiert, und auch in den USA fokussieren die meisten Studien, die Einflüsse der Ernährung auf Brustkrebs untersuchen, auf präventive Fragestellungen [15, 3]. Lediglich eine Studie, die Women’s Healthy Eating and Living Study (WHEL), befasst sich mit der Frage nach Effekten gesunder Ernährung auf das Rezidivrisiko beim Mammakarzinom [13]. Rowan T. Chlebowski aus Kalifornien und seine Kollegen vom Los Angeles Biomedical Research Institute am Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, initiierten 1994 eine Studie an 2437 Brustkrebspatientinnen, die untersuchen sollte, ob eine fettarme Ernährung in der Adjuvanz das rezidiv- und das krankheitsfreie Überleben verbessern könne [8]. Diese Studie soll hier vorgestellt und beurteilt werden.
Fragestellung
Kann eine fettarme Ernährung die Prognose (also das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben) von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom verbessern?

Hintergrund
Obwohl die Frage nach dem Einfluss des Fettgehalts in der Nahrung lange Zeit kontrovers diskutiert wurde [4, 2], stellten Wynder et al. bereits 1982 in präklinischen und Beobachtungsstudien fest, dass eine fettreiche Ernährung mit einer schlechteren klinischen Prognose bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom assoziiert sein könnte [18]. In zwei randomisierten Machbarkeitsstudien konnten Chlebowski et al. zeigen, dass eine Reduzierung des Fettgehalts in der Ernährung von Brustkrebs-Patientinnen erreicht werden konnte [7, 9]. Deshalb wurde 1994 die randomisierte Phase-III-Studie mit dem Titel „Women’s Intervention Nutrition Study (WINS)“ initiiert, die evaluieren sollte, ob fettarme Ernährung das rezidivfreie Überleben von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom beeinflussen kann.

Patientinnen und Methodik
Zwischen 1994 und 2001 wurden insgesamt 2437 postmenopausale Patientinnen im Alter von 48 - 79 Jahren an 39 amerikanischen Studienzentren nach der Primäroperation in die Studie eingeschlossen. Die operative Therapie mit oder ohne anschließende Radiatio musste bereits beendet sein, und Patientinnen mit Hormonrezeptorpositiven Tumoren mussten zumindest Tamoxifen als systemische Therapie erhalten haben. Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren war die vorangegangene Therapie mit einem von vier vorgegebenen Chemotherapie-Regimen (CMF, AC, FAC, AC? T) obligat. Die Primäroperation durfte nicht länger als 365 Tage zurückliegen.
Die Patientinnen wurden nach Nodalstatus (positiv versus negativ), adjuvanter systemischer Therapie (Tamoxifen alleine versus Chemotherapie plus Tamoxifen versus alleiniger Chemotherapie) und Sentinellymphknotenexzision (ja/nein) stratifiziert. Neben den bereits erwähnten Einschlusskriterien galt als zusätzliche Voraussetzung zur Studienteilnahme, dass der Nodalstatus bekannt war und dass die tägliche Fettzufuhr vor Randomisierung mindestens 20% der Gesamtkalorienzufuhr betrug. 0

Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren sehr kleine (<1cm) Tumore ohne Lymphknotenbefall, oder aber sehr große (>5cm) Tumore mit positivem Nodalstatus, mehr als 10 befallene Lymphknoten, sowie neoadjuvante Chemotherapie. Die Randomisierung erfolgte unbalanciert im Verhältnis von 40:60 für den experimentellen Arm mit einer Gesamtzahl von 975 Patientinnen in der Interventionsgruppe und 1462 Patientinnen in der Kontrollgruppe. Es konnten sogar im Verhältnis noch mehr Frauen im Kontrollarm ausgewertet werden, da die Drop-Out-Rate im experimentellen Arm höher war (170 versus 106 Patientinnen). Die 975 Patientinnen, die in den experimentellen Arm randomisiert wurden, erhielten eine spezielle Diät, deren primäres Ziel nicht eine Gewichtsreduktion war, sondern eine Reduzierung des Fettgehalts der Nahrung. Patientinnen, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, wurden alle 3 Monate durch Ernährungswissenschaftler beraten, ansonsten fand im Kontrollarm keine weitere Intervention statt. Wie sich nach Ende der Studie herausstellte, erfüllten 34 Patientinnen die Einschlusskriterien nicht (meist wegen Zeitüberschreitung seit der Primärdiagnose, nicht im Gesunden reseziertem Tumor oder der Tumorgröße), waren aber versehentlich in die Studie eingeschlossen worden und wurden als Intent-to-treat-Kohorte ausgewertet.

Primärer Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben, definiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Auftreten eines Rezidivs entweder loco-regionär, ipsilateral, im Sinne einer Fernmetastasierung, oder das Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben der Patientinnen.
Das interventionelle Ziel war, den Fettanteil der Nahrung auf 15% zu senken, ohne die täglich benötigte Kalorienmenge zu unterschreiten; Gewichtsreduktion spielte keine Rolle und war nicht Teil der Interventionen. Die Beurteilung der diätetischen Umstellung und deren Befolgung wurde durch unangekündigte Telefonanrufe abgefragt [5, 17] und durch ein unabhängiges Nutrition Center in ein Nutrition Data System (NDS®) eingespeist und aufgezeichnet. Drei Telefonanrufe wurden innerhalb von zwei Wochen vor Randomisierung durchgeführt, um die Eignung der Patientinnen zu überprüfen; nach Studieneintritt erfolgten dann jährlich nur noch zwei Anrufe.

Im experimentellen Arm wurde den Patientinnen von zentral geschulten Diätassistenten eine Zielvorgabe an täglich zugeführtem Fett in Gramm gegeben und ein Diätplan zu fettarmer Ernährung entwickelt [10, 17]. Direkt nach Studieneintritt wurden zweimal wöchentlich insgesamt acht Beratungssitzungen absolviert, gefolgt von dreimonatlichen Kontaktaufnahmen. Daneben wurden optionale monatliche Gruppensitzungen abgehalten, und die Patientinnen kontrollierten ihre tägliche Fettzufuhr eigenständig. In der Kontrollgruppe erfolgte lediglich eine minimale Ernährungsberatung zur Vitamin- und Mineralstoffzufuhr zuerst vor Randomisierung und danach alle 3 Monate, und den Patientinnen wurde schriftliches Informationsmaterial ausgehändigt. In beiden Gruppen wurden Gewichtskontrollen vor Randomisierung und danach in jährlichen Abständen durchgeführt.

Die Studie wurde vom National Cancer Institute [8] gefördert. Im Mai 2004 endete diese Förderung der Studienzentren, sodass die Studie nach fünf Interimsanalysen geschlossen wurde, obwohl das External Advisory Committee (EAC)
neben der Publikation der bisher erhobenen Daten die Fortführung der Studie befürwortete. Im Juni 2005 erhielt die Studie weitere Fördergelder, um zusätzliche Follow Up Daten erheben zu können, aber von den ursprünglichen 39 Studienzentren beteiligten sich nur noch 10 an den Follow-Up-Untersuchungen.

Ergebnisse
Die Ergebnisse der Interimsanalysen nach einem und drei Jahren sowie die aktuell vorliegende nach 60 Monaten zeigen, dass die tägliche Fettzufuhr in der experimentellen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant abnahm: Die Anzahl an aufgenommenem Fett in Gramm reduzierte sich im experimentellen Arm im Vergleich zur Kontrollgruppe im ersten Jahr um 18,0, nach 3 Jahren um 19,7 und nach 5 Jahren um 19,0 Gramm. Das Körpergewicht der Patientinnen betrug bei Randomisierung im Durchschnitt 80,1 kg ( ± 17,5 kg, BMI durchschnittlich 27,6) in der Interventionsgruppe und 80,0 kg (± 17,5 kg) in der Kontrollgruppe (mittlerer BMI 27,5). Nach drei Jahren reduzierte sich das mittlere Körpergewicht der Patientinnen in der Diätgruppe auf 78,5 kg (± 16,4 kg), während sich das mittlere Gewicht der Patientinnen im Kontrollarm auf 80,4 kg (± 17,1 kg) erhöhte (s. Tabelle 2). Nach fünf Jahren blieb das durchschnittliche Körpergewicht in der experimentellen Gruppe bei 77,8 kg (± 16,1 kg) konstant; das Gewicht der Kontrollgruppe nahm dagegen auf durchschnittlich 80,8 kg (± 16,4 kg) weiter zu.

Im Hinblick auf den primären Endpunkt der Studie, das rezidivfreie Überleben, zeigte sich in einer Analyse vom Dezember 2006 in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Unterschied von 90,2% rezidivfreiem Überleben versus 87,6% rezidivfreiem Überleben (HR=0,76; 95% CI= 0,60 bis 0,98; p-Wert=0,077 für den stratifizierten Log-Rank- Test und p-Wert=0,034 für die angeglichene Cox Analyse). Auch das krankheitsfreie Überleben lag in der experimentellen Gruppe mit 85,7% über demjenigen der Kontrollgruppe (82,9%, HR=0,81; 95% CI=0,65 bis 0,99; p-Wert=0,078 für den stratifizierten Log Rank Test). Das bedeutet, dass 38 Patientinnen ihre Ernährung umstellen müssten, um ein zusätzliches Brustkrebsrezidiv zu verhindern [8]. Allerdings zeigte sich kein Unterschied im Hinblick auf das Gesamtüberleben in den beiden Gruppen (HR=0,89; 95% CI=0,65 bis 1,21; p-Wert= 0,56 für den stratifizierten Log Rank Test).
In Subgruppenanalysen wurde jedoch festgestellt, dass insbesondere Hormonrezeptor-negative Patientinnen von der fettarmen Ernährung profitierten: Sowohl bei Östrogenrezeptor- als auch Progesteronrezeptor-positiven Patientinnen konnte kein Unterschied zwischen der Interventionsgruppe im Vergleich zum Kontrollarm bezüglich des rezidivfreien Überlebens gezeigt werden (p-Wert=0,66 bzw. 0,63). War der Tumor allerdings Östrogen- oder Progesteronrezeptor-negativ, hatte die Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe einen signifikanten Überlebensvorteil (p-Wert= 0,02 bzw. 0,01). Bei sowohl Östrogen- als auch Progesteronrezeptor-negativen Tumoren stieg dieser Unterschied sogar noch an (p-Wert=0,005). Das krankheitsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben waren dagegen nur in der Subgruppe der sowohl ER-, als auch PR-Patientinnen signifikant verlängert (p-Wert=0,001 bzw. 0,003). Endgültige Ergebnisse werden für Ende 2007 erwartet. 1 2

Diskussion
Wenngleich die hier ausgeführte Interimsanalyse nach fünf Jahren zeigt, dass die Patientinnen in der Interventionsgruppe ein um 24% erniedrigtes Rezidiv-Risiko haben, sind diese Ergebnisse dennoch nicht statistisch signifikant (p-Wert=0,077 für den stratifizierten Log-Rank-Test), sondern stellen lediglich einen Trend dar [8]. Für das adjustierte Modell ergibt sich jedoch ein p-Wert von 0,034. 3

Subgruppenanalysen lassen vermuten, dass Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren mehr von den diätetischen Interventionen profitieren, als solche mit Hormonrezeptor-positivem Tumor (p-Wert=0,018). Allerdings war der Interaktionstest zwischen Hormonrezeptor-positiven und Hormonerezeptor-negativen ebenfalls nicht statistisch signifikant (p-Wert=0,15). Bekanntermaßen haben jedoch einige adjuvant eingesetzte Therapiemaßnahmen wie z.B. die endokrinen Therapien nur bei bestimmten Subgruppen (nämlich den Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor) einen nachgewiesenen Effekt, sodass es nicht erstaunlich wäre, wenn Modifikationen des Lebensstils auch nur bei einer gewissen Anzahl an Patientinnen positive Auswirkungen hätten [8]. Nachdem Hormonrezeptor-negative Tumoren nicht von Östrogen abhängig sind, könnten in diesem Fall auch andere Faktoren als Mediatoren fungieren [8]. Solche anderen möglichen Einflüsse könnten z.B. mit Änderungen im Insulin-Stoffwechsel verknüpft sein, die in direktem Zusammenhang mit einer reduzierten Fettaufnahme oder mit Gewichtsverlust stehen [8].

Wenn man potentielle Stärken und Schwächen der vorliegenden Studie gegeneinander abwägt, kann man sehen, dass zu den Stärken neben der großen Anzahl an Patientinnen und dem randomisierten Design sicherlich auch die strikte Befolgung der diätetischen Interventionen gerechnet werden kann, die einem Großteil der Patientinnen gelang [8], sodass eine aussagekräftige Reduktion der Fettaufnahme erreicht werden konnte. Bereits in der Literatur [12, 14] diskutierte Schwächen der Studie sind zum einen die Tatsache, dass in der experimentellen Gruppe bei 5,6% weniger Patientinnen eine brusterhaltende Primäroperation durchgeführt worden war, sodass also scheinbar auch weniger Patientinnen dem Risiko eines Lokalrezidivs ausgesetzt waren [8]. Die Studienleiter sind allerdings der Ansicht, dass bei dieser Verteilung der unterschiedlichen operativen Verfahren nur etwa ein einziges zusätzliches Lokalrezidiv unter den 1018 Patientinnen in der Kontrollgruppe zu erwarten wäre. Dem wurde auch durch Angleichung in der Cox-Analyse Rechnung getragen. Demzufolge kann der Unterschied bezüglich des rezidivfreien Überlebens zwischen den beiden Gruppen nicht allein durch dieses Ungleichgewicht der Operationsverfahren erklärt werden [8].

Auf der anderen Seite kann man einen weiteren Schwachpunkt der Studie in der Tatsache sehen, dass die Patientinnen ihre tägliche Nahrungs- und Fettzufuhr selbständig dokumentieren und berichten mussten, ohne dass dies objektiv überprüft werden konnte. Allerdings ist durch mehrfache Gewichtsbestimmungen eine signifikante Reduktion des Körpergewichts der Patientinnen in der Interventionsgruppe belegt, sodass davon ausgegangen werden muss, dass tatsächlich eine Umstellung der Ernährung stattgefunden hat. Ob der reduzierte Fettgehalt der Nahrung oder dieser signifikante Gewichtsverlust die Prognose der Patientinnen im experimentellen Arm verbessert hat, soll in zukünftigen Untersuchungen geklärt werden [8].

Schlussfolgerungen
Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die eine onkologische Standardtherapie erhalten haben, kann eine Reduktion des Fettgehalts in der Nahrung das rezidivfreie Überleben verlängern, auch wenn sie nur geringen Einfluss auf das Körpergewicht hat. Explorative vorläufige Daten weisen auf unterschiedliche Effekte der diätetischen Intervention abhängig vom Hormonrezeptorstatus hin.

Fazit
Diese ungewöhnliche Studie zeigt, dass eine Umstellung der Ernährungsgewohnheiten und einfache Änderungen im
Lebensstil die Überlebensdauer von Brustkrebspatientinnen nach Abschluss der adjuvanten Therapie verlängern können. Ob sich die vom Hormonrezeptor-Status abhängigen Unterschiede bezüglich der Prognose bestätigen, wird das weitere Follow-Up zeigen.

Quelle: Literatur:
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