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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Dezember 2009 Fertilitätserhalt nach Chemo/Radiotherapie: Retransplantation kryokonservierten Ovarialgewebes – eine experimentelle, aber aussichtsreiche Methode

Stefan Buchholz, Olaf Ortmann, Daniel Noss, Felicitas Horn, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef.

Dank neuerer und erfolgreicherer Therapieregime konnte die Überlebensrate junger Frauen mit Krebs deutlich gesteigert werden. Eine viel größere Bedeutung als früher bekommen daher die Langzeitkomplikationen wie etwa der durch die Chemo- und Radiotherapie induzierte Verlust der Ovarialfunktion. Es gibt heute mehrere Möglichkeiten des Fertilitätserhalts, die teilweise noch experimenteller Art sind, wie etwa die Entnahme und spätere Retransplantation von Ovarialgewebe, die in diesem Artikel vorgestellt wird. Dass die Kryokonservierung von ovariellem Gewebe mit anschließender Retransplantation technisch möglich ist, und sich damit die Ovarialfunktion von Krebspatientinnen wieder herstellt lässt, konnte inzwischen in mehreren Zentren gezeigt werden. Bei etwa 30 Frauen, hauptsächlich in Europa und Israel, wurde diese experimentelle Methode durchgeführt, die bislang zu 6 Geburten geführt hat [1].
Die Fortschritte der modernen Krebsbehandlung haben einen deutlichen Einfluss auf das Langzeitüberleben nach onkologischer Erkrankung. Die effektiven Krebstherapien führen bei der Frau im reproduktiven Alter jedoch nicht selten zu einer Einschränkung oder gar dem kompletten Verlust der Fruchtbarkeit. Chemotherapie und Strahlenbehandlung beeinflussen in unterschiedlichem Ausmaß die Gonadenfunktion. Eine mögliche fertilitätserhaltende Strategie bei alleiniger Radiotherapie ist die Verlagerung der Ovarien aus dem Bestrahlungsfeld heraus. Falls die Chemotherapie ohne Risiko zeitlich verschoben werden kann, besteht auch die Möglichkeit, nach ovarieller Stimulation Eizellen zu gewinnen, die dann eingefroren werden. Falls kein Aufschub der Chemotherapie möglich ist, stellt die laparoskopische Entnahme von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung und die spätere Retransplantation eine weitere Option dar.


Laparoskopische Entnahme von Ovarialgewebe

Die Laparoskopie repräsentiert eine adäquate minimal invasive Methode zur Entnahme des Ovarialgewebes. Dieser Eingriff dauert etwa 30 Minuten und kann als eine ambulante Operation durchgeführt werden. Bisher werden in der Literatur zwei Techniken beschrieben: Die Entnahme von etwa der Hälfte eines Ovars oder die Entnahme von 5-10 Biopsien aus der Ovarrinde mit einem Volumen von jeweils etwa 5 mm3. Grundsätzlich ist bei beiden Techniken auf eine Elektrokoagulation bei der Entnahme zu verzichten, um keine Primordialfollikel zu zerstören.

Alternativ kann auch eine komplette Ovarektomie durchgeführt werden, die allerdings nur indiziert ist bei Bestrahlung des Beckens, Knochenmarktransplantation oder Hochdosis-Chemotherapie, und somit ein hohes Risiko für den kompletten Funktionsverlust der Ovarien beinhalten.


Kryokonservierung

Am häufigsten wird die sogenannte „slow cooling Methode“ angewandt. Die Herunterkühlung der Proben erfolgt schrittweise bis zu einer Temperatur von mindestens -40 Grad Celsius, um dann in flüssigem Stickstoff bei einer Temperatur von -196 Grad Celsius aufbewahrt zu werden. Die Ovarrinde, welche die Primordialfollikel enthält, wird isoliert und dann in Stücke mit ca. 5 mm Durchmesser zerteilt, die einzeln eingefroren werden. Am häufigsten werden Kryoprotektiva wie Dimethylsulfoxid, 1,2-Propanediol und Ethylenglykol in Kombination mit Sucrose und humanem Serumalbumin eingesetzt. Die Konzentration der zugesetzten Kryoprotektiva ist niedrig (ca. 10%). Dadurch werden chemische Schädigungen vermieden. Eine neuere, vielversprechende Technik der Kryokonservierung ist die Vitrifikation, bei der die Zellen nur für Minuten mit einer hohen Konzentration an Kryoprotektiva (ca. 60%) versetzt und dann sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren werden. Dabei gehen die Zellen direkt in einen glasartigen, amorphen Zustand über. Es bilden sich keine Kristalle, und mechanische Schädigungen am Spindelapparat oder an den Chromosomen können so weitgehend vermieden werden.

Retransplantation
Es besteht die Möglichkeit der orthotopen und der heterotopen Retransplantation des Ovarialgewebes.

Orthotope Retransplantation
Bei der orthotopen Retransplantation wird das Ovarialgewebe entweder in oder auf das verbliebene Ovar oder in die Peritonealtasche in der Nähe des Ovars retransplantiert. Bei dieser Lokalisation besteht die Möglichkeit der spontanen Konzeption. Als erste berichteten Donnez et al. [2] von einer erfolgreichen Retransplantation, die zu einer Schwangerschaft und einer Lebendgeburt führte. Dabei transplantierten sie ovarielles Gewebe in die Peritonealtasche. Nach 5-9 Monaten zeigten sich laborchemisch bei der Patientin wieder ovulatorische Zyklen und eine spontane Konzeption 11 Monate nach Retransplantation. Von der gleichen Arbeitsgruppe wurden 5 weitere Retransplantationen mit dem laborchemischen Nachweis eines erneuten ovulatorischen Zyklus post Retransplantation, jedoch ohne Schwangerschaft durchgeführt. In 2005 berichtete die Arbeitsgruppe um Meirow et al. [3] nach laparoskopischer Retransplantation des Ovargewebes von einer erfolgreichen Schwangerschaft nach In-Vitro-Fertilisation (IVF).
Insgesamt werden in der derzeitigen Literatur 9 Schwangerschaften nach orthotoper Retransplantation berichtet, von denen 6 ausgetragen wurden [1].

Heterotope Retransplantation
Bei der heterotopen Retransplantation wird das Ovarialgewebe nicht an den ursprünglichen Ort eingebracht, sondern an anderen Stellen subkutan z. B. am Arm oder am Bauch transplantiert. Oktay et al. [4] berichteten 2004 über die Entwicklung eines Embryos bei einer 30-jährigen Brustkrebspatientin, der das Ovarialgewebe unter die Bauchhaut transplantiert wurde. Drei Monate nach der Transplantation zeigte sich bei ihr wieder eine Ovarfunktion, erkennbar an der Follikelreifung und Östrogenproduktion. Während die orthotope Transplantation bevorzugt werden sollte, eignet sich die heterotope Retransplantation bei Patientinnen mit Verwachsungen bei Voroperationen oder bei Zustand nach Bestrahlung des kleinen Beckens.

Erfahrungen aus Deutschland
Die erste Transplantation von kryokonserviertem ovariellen Gewebe wurde in Deutschland an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen bei einer 28-jährigen Frau mit Analkarziom durchgeführt. Direkt nach der Diagnosestellung wurde ihr laparoskopisch Ovarialgewebe entnommen und tiefgefroren. Sie erhielt eine kombinierte Radiochemotherapie, in deren Folge eine Ovarialinsuffizienz eintrat mit Inhibin-B-Serumspiegeln < 10 ng/L. Sie war 2,5 Jahre rezidivfrei und erhielt dann eine orthotope Retransplantation des kryokonservierten Ovarialgewebes. Fünf Monate danach stieg das Estradion von einem Ausgangswert < 29 pg/ml auf 436 pg/ml. Ultrasonographisch wurden drei Follikel an der Beckenwand dargestellt. Die Patientin berichtete über erste spontane Hormonentzugsblutungen.

Die zweite Transplantation wurde in Regensburg bei einer 38-jährigen Patientin mit Non-Hodgkin-Lymphom durchgeführt. Vor Beginn der Chemotherapie nach dem BEACOPP Schema wurde der Patientin laparoskopisch eine Ovarrinde entnommen. Nach Abschluss der Therapie und bei bildgebender und klinischer Tumorfreiheit erfolgte am 7. Oktober 2008 die Retransplantation via Laparoskopie in eine peritoneale Tasche im rechten Adnexbereich. Fünf Monate nach der Retransplantation zeigte sich ein Anstieg des Östradiol bei gleichzeitigem Abfall von FSH- und LH-Werten. Sonographisch konnte zu diesem Zeitpunkt ein Follikel mit einer Größe von 10 mm nachgewiesen werden. Die durchgeführten Stimulationsbehandlungen waren erfolglos. Acht Monate nach Retransplantaion zeigte sich laborchemisch kein Hinweis auf eine Funktionalität des Ovars.

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Tabelle 1: Zusammenfassung bisher publizierter Fälle, in denen kryokonserviertes Ovargewebe retransplantiert wurde (nach von Wolff et al. [1])


Risiko ovarieller Metastasen
Um das Risiko einer Wiedereinbringung maligner Zellen in den Organismus zu minimieren, soll kryokonserviertes Ovargewebe nur Patientinnen retransplantiert werden, deren Primärtumor nicht dazu tendiert, in die Ovarien zu metastasieren.
Bei Hodgkin-Lymphomen und Sarkomen, die häufig bei jüngeren Menschen auftreten, ist das Risiko der Metastasierung in die Ovarien sehr niedrig. Niedrig wird auch das Risiko bei Non-Hodgkin-Lymphomen eingestuft. Anders verhält es sich bei Patientinnen mit Brustkrebs, so dass in diesen Fällen das Für und Wider sorgfältig abgewogen werden muss. Nicht durchgeführt werden sollte eine Ovartransplantation bei nodalpositiven Patientinnen und bei metastasiertem Brustkrebs.
Da es sich bei der Retransplantation kryokonservierten Ovargewebes um eine experimentelle Methode handelt, ist es schwierig, klare Empfehlungen auszusprechen, welche Patienten dafür in Frage kommen. Faktoren, die zu berücksichtigen sind, sind das Alter der Patientin, die Art des Primärtumors und die Chemo- bzw. Radiotherapie. An fertilitätserhaltenden Programmen beteiligte Zentren/Autoren gaben folgende Empfehlungen für die Ovartransplantation bei:

Patientinnen < 35 Jahre (38?)
• Krebsarten wie:
• Hodgkin-Lymphom
• Sarkom
• Brustkrebs

• Einsatz gonadotoxischer Regime wie:
• Bestrahlung des Beckens (>5-10 Gy)
• Hämatopoetischer Stammzelltransplantation
• Chemotherapien mit Alkylanzien
Vor dem Hintergrund der Fertilitätsprotektion wurde 2005 das Netzwerk Fertiprotekt als ein Netzwerk aus einer Reihe von Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Universitätsfrauenkliniken gegründet. In diesen Zentren sollen Frauen und Männer vor und nach einer Chemo- bzw. Strahlentherapie die Möglichkeit erhalten, über die heutigen, zum Teil noch experimentellen Methoden beraten zu werden und Maßnahmen zur Fertilitätsprotektion durchführen zu lassen.

1

2

Literatur:

1. von Wolff M et al., Cryopreservation and autotransplantation of human ovarian tissue prior to cytotoxic therapy – A technique in its infancy but already successful in fertility preservation. Eur J Cancer (2009), doi:10.1016/j.ejca.2009.01.029
2. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10.
3. Meirow et al. transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. New Engl J Med 2005;353:318-21
4. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:837-40.
5. Oktay K, Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. New Engl J Med 2000;342:1919.
6. Callejo J, Salvador C, Miralles A, Vilaseca S, Lailla JM, Balasch J. Long-term ovarian function evaluation after autografting by implantation with fresh and frozen–thawed human ovarian tissue. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4489-94.
7. Kim SS, Hwang IT, Lee HC. Heterotopic autotransplantation of cryobanked human ovarian tissue as a strategy to restore ovarian function. Fertil Steril 2004;82:930-2.
8. Wølner-Hanssen P, Hägglund L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R, Thuring A. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 4(1/2) years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:695-8.
9. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, et al. Restoration of ovarian function after orthotopic (intraovarian and periovarian) transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a woman treated by bone marrow transplantation for sickle cell anaemia: case report. Hum Reprod 2006;21:183-8.
10. Oktay K, Cil AP, Bang H. Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril 2006;86:70-80.
11. Demeestere I, Simon P, Emiliani S, et al. Fertility preservation: successful transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a young patient previously treated for Hodgkin’s disease. Oncologist 2007;12:1437-42.
12. Andersen CY, Rosendahl M, Byskov AG, et al. Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Hum Reprod 2008;23:2266-72 [Epub 2008 July 3].
13. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: case report. Hum Reprod 2006;21:2006-9.
14. Silber SJ, DeRosa M, Pineda J, et al. A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation (cortical versus microvascular) and cryopreservation. Hum Reprod 2008;23:1531-7 [Epub 2008 February 18].
15. Dittrich R, Mueller A, Binder H, et al. First retransplantation of cryopreserved ovarian tissue following cancer therapy in Germany. Dtsch Arztebl Int 2008;105:274-8.
16. Sa´nchez M, Novella-Maestre E, Teruel J, Ortiz E, Pellicer A. The valencia programme for fertility preservation. Clin Trans Oncol 2008;10:433-8.
17. EU Tissue Directive 2003/24/EG. http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:102:0048:0058:EN:PDF.

Quelle:


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