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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. November 2004

Fatigue – eigenständiges Symptom oder „Nebenwirkung“?

Christoph von Schilling, Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik, München

Das Symptom Fatigue ist das Ergebnis einer Integration komplexer, auf verschiedenen Ebenen zerebraler Funktionen empfangener und verarbeiteter Signale. Die Vielfalt der zugrunde liegenden Pathomechanismen nutzt vergleichsweise wenige, untereinander mehrfach kommunizierende Signalwege. Dennoch ist es bisher aus verschiedenen Gründen nicht gelungen, eine breit einsetzbare, wirksame und spezifisch auf die Beseitigung des Symptoms Fatigue zielende pharmakologische Intervention zu entwickeln.
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Das Symptom Fatigue bezeichnet die bewusste Wahrnehmung verminderter Leistungsfähigkeit im Verlauf einer Tumorerkrankung. Die Ursachen für das Leistungsdefizit bei Krebskranken sind vielfältig. Bemerkenswert ist hierbei der unterschiedliche Grad der Auswirkung dieser Noxen auf das Leistungsniveau bei den einzelnen Patienten. Das Ausmaß von Fatigue korreliert auch nicht streng mit charakteristischen Veränderungen in einem der derzeit verfügbaren biochemischen oder funktionalen Tests. Damit stellt sich die Frage, inwieweit Fatigue in erster Linie die Folge einer affektiven Reaktion auf die verletzte Integrität des Körpers und die vitale Bedrohung ist und damit einer depressiven Reaktion entspricht. Jedoch setzen Patienten Fatigue immer in den gleichen Kontext wie „körperliche Schwäche“, „Benommenheit“ und „Unfähigkeit zur Vollendung von Aktivitäten“, und sehen nur einen indirekten Zusammenhang mit Kategorien wie Sorge, Verzweiflung, Reizbarkeit oder Nervosität (1). Fatigue als Symptom ist also zunächst das Resultat einer nicht emotional, sondern eindeutig physiologisch verursachten Veränderung der Körperwahrnehmung. Die meisten vegetativen Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Atemnot sind aber ebenso wenig eindeutig mit Fatigue assoziiert; nur Schmerz oder Schlaflosigkeit sind enger mit Symptomen des Fatigue-Clusters korreliert (2).
Die Prävalenz von Fatigue ist offenbar auch durch konstitutionelle Faktoren beeinflusst. So zeigen Patienten weiblichen Geschlechts stärkere Fatigue-Symptome unter Chemotherapie; unter einer Strahlentherapie der Brustwandregion nach brusterhaltender Operation waren ein erhöhter Body-Mass-Index, höhere Fatigue-Scores vor der Therapie und eine erhöhte Leukozyten- und Erythrozytenzahl mit einer ausgeprägteren Fatigue-Symptomatik korreliert (3).
Selbstverständlich tragen andere Faktoren wesentlich zu Fatigue bei. Das National Comprehensive Cancer Network nennt hier die folgenden: Schmerz, emotionaler Stress, Schlafstörungen, Anämie, Ernährungsmangel, Dekonditionierung (Trainingsverlust), und von der Krebserkrankung unabhängige Komorbidät (z.B. chronische Infektion, Hypothyreose, Linksherzinsuffizienz, Emphysem, chronische Hämodialyse). In dieser Kurzübersicht sollen die spezifisch somatisch tumor-assoziierten Pathomechanismen von Fatigue angesprochen werden.

Krebsbedingte allgemeine Stoffwechselstörungen, die mit dem Ausmaß von Fatigue korrelieren
Mit der Progression eines aktiven Malignoms können häufig messbare metabolische Veränderungen festgestellt werden. Diese zeigen, wie auch bei der fortgeschrittenen HIV-Infektion, Ähnlichkeiten mit dem Post-Aggressions-Stoffwechsel des menschlichen Körpers. Demnach zeigen sich einerseits hormonelle Veränderungen: Eine initiale Aktivierung, dann Erschöpfung der Hypothalamus-/Hypophysen-/Nebennierenrinden-Achse mit Verlust der zirkadianen Rhythmik (4,5,6), Veränderungen des Schilddrüsenstoffwechsels (7) und eine Erniedrigung der Produktion von Sexualhormonen (8).
Andererseits ist der Zustand charakterisiert durch die systemische Freisetzung entzündungstypischer Zytokine (u.a. TNF-a, IL-1b, TGF-b, IL-6, IL-10, Interferone) und Stickstoffmonoxid, deren erhöhter Nachweis selbst bei gewichtsstabilen Tumorpatienten mit Fatigue korreliert (9,10,11,12). Diese wirken sich u.a. negativ auf die ATP-Synthese in Mitochondrien aus (13) und beeinflussen wiederum die Eikosanoid-(Prostaglandin- und Leukotrien-)freisetzung. Letzteres bewirkt eine gestörte Endothelfunktion mit Aktivierung des extrinsischen Gerinnungssystems und fehlerhafter Steuerung des peripheren Gefäßwiderstandes. Außerdem ist ein von Tumorzellen synthetisiertes spezifisch Katabolie-induzierendes Protein (Proteolyse-induzierender Faktor, PIF) beschrieben worden, das die ATP-Ubiquitin-vermittelte Proteolyse aktiviert (14). Im Ergebnis findet sich (Abb. 1) eine Einschränkung des Strukturstoffwechsels und damit der normalen Organfunktion durch katabole Reaktion (Glukoneogenese auf Kosten von Proteo- und Lipolyse, Insulinresistenz), sowie durch Hemmung der Energie-(ATP)Produktion in den Mitochondrien (Bevorzugung der Glykolyse auf Kosten der oxidativen Phosphorylierung). Die durch die entzündliche Reaktion bedingte Eisenverwertungsstörung (irreversible Sequestration von Eisen durch Bindung an Hepcidin) führt zu einer herabgesetzten Hämoglobinproduktion und damit zur Anämie. Hierdurch wird das Sauerstoffangebot an die Organe und damit ihre Fähigkeit zur Energiegewinnung zusätzlich eingeschränkt.

Therapieinduzierte Fatigue
Chemo- und Strahlentherapie sowie die therapeutische Verabreichung von Zytokinen tragen ebenfalls ausgeprägt zur Fatigue bei. Zielstrukturen der toxischen Wirkung von Zytostatika (15) und Strahlentherapie (16) durch irreversible physikalische oder chemische Schädigung sind wiederum die Proteinsynthese und die funktionale Integrität der mitochondrialen Membran, wobei hier kooperative Effekte der Freisetzung hochreaktiver Sauerstoffradikale mit zytokinabhängigen, Apoptose-induzierenden Signalkaskaden ausgenutzt werden (17). Die Fatigue-erzeugende Wirkung von Tamoxifen, Aromatase-Inhibitoren oder GnRH-Analoga korreliert mit der Unterbindung der endokrinen Funktion der Gonaden bzw. der Hemmung der Bindung von Sexualhormonen an ihren Rezeptor (18). Unter Therapie mit Zytokinen wie Interleukin-2, GM-CSF oder Interferon-a in pharmakologisch hoher Dosierung werden die erwähnten entzündungstypischen Veränderungen in noch stärkerem Umfang als unter Spontanverlauf einer Tumorerkrankung beobachtet. Entsprechend eindeutig und ausgeprägt sind häufig auch Symptome wie Fatigue. Allerdings zeigt sich gerade hier eine hohe interindividuelle Variabilität der subjektiven Wahrnehmung von Fatigue. Dies verdeutlicht noch einmal die Bedeutung der Frage, wie unterschiedlich stark Fatigue-induzierende Stoffwechselvorgänge auch im Zentralnervensystem wirksam und als Symptom integriert werden. 0

Biochemische Signale am Zentralnervensystem, die mit Fatigue korrelieren
Signale aufgrund von Veränderungen des Körperstoffwechsels erreichen das Zentralnervensystem auf folgenden Wegen: Einerseits durch afferente parasympathische (Vagus-)Reize (19,20), andererseits direkt über Makrophagen im Bereich des zirkumventrikulären Organs und des plexus chorioideus (21). Hier ist die Blut-Hirn-Schranke aufgehoben, so dass lösliche Mediatoren für die Homöostase wichtige Regionen wie die area postrema, die mediane Eminenz und das organum vasculosum laminae terminalis erreichen. Wiederum scheinen proinflammatorische Zytokinsignale eine zentrale Rolle zu spielen. Besonders unter Therapie mit Zytokinen scheinen direkte Angriffspunkte am Zentralnervensystem eine besonders rasche und intensive Fatigue-induzierende Wirkung zu haben. Kognitive Defizite wie Verlangsamung der Informationsverarbeitung, Beeinträchtigung des Wortgedächtnisses und Leistungseinbußen bei den vom Frontallappen gesteuerten Funktionen werden hier bei der Mehrzahl der Patienten beobachtet (22). Im Tierversuch führt die systemische oder intracerebrale Applikation von proinflammatorischen Zytokinen zur Senkung der Leistungsbereitschaft, der Aufmerksamkeit, sowie zur Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses und der Fähigkeit verschiedene Aufgaben gleichzeitig zu lösen. Daneben werden cholinerge, serotoninerge und über NMDA-Rezeptoren vermittelte Sekundärsignale erzeugt. Hiermit werden die Verbindungen zwischen Fatigue, Depression, Schmerz, Schlaflosigkeit und einigen weiteren vegetativen Symptomen erklärt.

Experimentelle pharmakologische Ansätze zur Bekämpfung von Fatigue
Andererseits ergeben sich durch das zunehmende Verständnis der von peripher signalisierten oder direkt im ZNS ablaufenden biochemischen Vorgänge neue Ansatzpunkte zur therapeutischen Beeinflussung des Symptoms Fatigue. Eine Vielzahl kleiner, meist nicht in vollem Umfang publizierter klinischer Studien hat sich dieser Aufgabe gestellt.
Unter den anti-inflammatorischen Strategien wurde dem Einsatz von Thalidomid und Glucocorticoiden die größte Aufmerksamkeit zuteil. Selten wurden auch Zytokin-Antagonisten wie IL-1-RA versucht. Auch der Einsatz von Cyclooxygenase-(COX-2-)Inhibitoren oder die orale Zufuhr mehrfach ungesättigter w-3-Fettsäuren wurde unter der Hypothese einer Dämpfung Eikosanoid-bedingter entzündlicher Signale in Studien erprobt. Die Ergebnisse dieser Studien sind schwer zu beurteilen, da sie selten im Rahmen einer eindeutig abgrenzbaren singulären Intervention gegen Placebo getestet werden konnten. Eine eindeutige Empfehlung konnte daher bisher nicht abgeleitet werden.
Zur Verbesserung der zellulären Redox-Kapazität und damit dem Schutz des mitochondrialen Membranpotentials wurden Studien mit oraler oder parenteraler Gabe von Antioxidantien wie Selen, Glutathion oder a-Tocopherol durchgeführt. Die parenterale Hyperalimentation verfolgt den Zweck, die katabole Stoffwechsellage umzukehren. Progesteron oder Dehydro-Epiandrostendion wurden ebenfalls mit dem Ziel einer anabolen Stoffwechselreaktion versucht. Die Gabe von energiereichen Phosphaten wie L-Carnitin oder Kreatin zielt auf die externe Bereitstellung von Energieträgern. Die meisten Studien führten überprüfbar nur bei Patienten mit Ernährungsproblemen (z.B. bei disseminierten Tumoren des oberen Gastrointestinaltraktes inkl. des Pankreas oder aus dem HNO-Bereich) zu signifikanten Verbesserungen in Fatigue-Scores. Bei normgewichtigen Patienten erzielten bisher weder die Hormontherapie noch Nahrungsergänzungsmittel oder die parenterale Hyperalimentation greifbare Verbesserungen.
Bei Patienten mit chronischen Schmerzen sind diskrete Erfolge auch hinsichtlich Verbesserung der Fatigue mit dem Einsatz von Neuroleptika, aber auch Cannabinoiden zu verzeichnen. Psychostimulanzien wie Methylphenidat oder andere Amphetamine führen zwar zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen und zu einer Normalisierung des Schlafbedürfnisses, nicht aber zu einer Zunahme des Grundumsatzes oder körperlicher Aktivität. Ihre therapeutische Breite ist vergleichsweise gering, so dass Nebenwirkungen wie Appetitlosigkeit, Schlafstörungen und arterielle Hypertonie in der Summe eher nachteilige Wirkungen zeigten.
5-HT3-Antagonisten und Antidepressiva aus der Gruppe der SSRI sind mit dem Ziel der Bekämpfung von Fatigue zum Einsatz gekommen (23). Eindeutige Erfolge wurden eher hinsichtlich Depressivität und vegetativer Symptome als in der Wahrnehmung von Fatigue oder Verbesserung mnestischer oder motorischer Leistungen erzielt.
Die Gabe von Erythropoietin zur Anhebung des Hämoglobinspiegels im Blut und damit zur Verbesserung des Sauerstoffangebotes bei anämischen Patienten unter Chemotherapie ist die Intervention mit den am besten reproduzierbaren Erfolgen hinsichtlich verbesserter Lebensqualität und Minderung von Fatigue.
Insgesamt erscheint die pharmakologische Therapie der Fatigue uneinheitlich und nicht klar definiert. Da ein Teil der zahlreichen eingesetzten Substanzen mit z.T. erheblichen Nebenwirkungen oder Arzneimittel-Interaktionen behaftet ist, kann abgesehen vom Ausgleich einer Mangelernährung bzw. Ergänzung von Vitaminen, energiereichen Phosphaten und Sauerstoffradikalfängern nur noch die Korrektur der chemotherapieinduzierten Anämie durch Erythropoietin als eindeutig effektive Therapiemaßnahme empfohlen werden.
Quelle: Literatur Schilling

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