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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

21. Juni 2007 Fallbericht: Septisches Kreislaufversagen nach multiviszeraler Resektion eines Gastrointestinalen Stromatumors (GIST) mit Splenektomie und adjuvanter Imatinibtherapie

Ibrahim Alkatout1, Ursula Pauser1, Rainer Günther2, Günter Klöppel1, 1Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel,2Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Das Fehlen der protektiven Rolle der Milz gegenüber spezifischen Infektionen kann bei asplenischen Menschen zu fatalen Komplikationen führen. Die Milz ist in der Lage, bekapselte Bakterien wie z.B. Streptococcus pneumoniae bei Übertritt in die Blutbahn herauszufiltern. Die Gefahr eine Bakteriämie mit folgender Sepsis zu entwickeln ist daher im Allgemeinen niedrig. Das Fehlen der Milz jedoch bedeutet für den Menschen ein erhöhtes Risiko für eine mit hoher Mortalität behaftete Sepsis. Etwa 5% der asplenischen Menschen entwickeln im Laufe ihres Lebens ein OPSI (overwhelming postsplenectomy infection). Das Risiko an einer Sepsis zu versterben ist bei asplenischen Patienten bis zu 600 mal höher als in der Gesamtbevölkerung (1,2).Während einer bakteriellen Pneumokokkensepsis kommt es zur verstärkten Synthese von neutrophilen Granulozyten im Knochenmark mit einer gesteigerten Ausschwemmung derselben in die Blutbahn. Das Infektionsrisiko variiert von Patient zu Patient und ist abhängig von der Ursache der Splenektomie, der Länge des postoperativen Intervalls und dem Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation (3,4). Bei der Mehrzahl der Patienten mit OPSI tritt der Tod meist innerhalb von Tagen oder sogar Stunden ein. Deshalb erfordern Menschen mit Asplenie eine ganz besondere Betreuung, Protektion und Prävention.
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Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Gastrointestinaltraktes. Ungefähr die Hälfte davon wird erst in einem schon fortgeschrittenen Tumorstadium entdeckt (5). Therapie der Wahl ist die komplette chirurgische Tumorresektion. Abhängig von der Tumorgröße ist eine multiviszerale Tumorentfernung notwendig (6). Dennoch sind Rezidive häufig (5).
Im Jahr 2002 wurde die adjuvante Chemotherapie mit Imatinib (Glivec®) in Deutschland eingeführt. Imatinib ist ebenso für die primäre Behandlung von intermediate und high risk GIST zugelassen wie auch für Metastasen oder Rezidive eines GIST. Die Ansprechbarkeit der Tumore ist gut und das rezidivfreie Intervall und damit die Gesamtüberlebensdauer wird signifikant verlängert, verglichen mit Patienten, die keine Imatinibtherapie erhalten. Patienten mit stabiler Erkrankung und partieller Remission zeigen einen vergleichbaren Überlebensvorteil durch Imatinib (7,8). Die kompetitive Hemmung der Phosphorylierung der Tyrosinkinase c-kit und PDGFR alpha führt zu einem Stop der intrazytoplasmatischen Signalkaskade und damit zu einem Stop der Tumorproliferation. Jedoch kann die parallel auftretende Wachstums- und Differenzierungshemmung von Granulozyten zu schweren Begleiterscheinungen mit Neutropenie und Leukozytopenie führen. Diese Komplikationen sind dennoch tolerierbar und können zumeist medizinisch gut beherrscht werden (7,9). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautreaktionen, Ödeme, Diarrhoen, Schwindel und Brechreiz. Der Tod nach septischem Kreislaufversagen wurde bisher weder bei Patienten mit GIST noch bei Patienten nach Imatinibtherapie beobachtet oder beschrieben. 0
Dieser Fallbericht beschreibt eine 74 Jahre alte splenektomierte Patientin nach multiviszeraler Resektion eines GIST. Ein Rezidiv führte zur Relaparotomie und adjuvanten Imatinib-Therapie. Das rezidivierte Auftreten einer durch Pneumokokken bedingten Sepis mündete schließlich im septischen Kreislaufversagen.

Fallbericht
Eine 74 Jahre alte Frau wurde zur Abklärung einer Splenomegalie in die Universitätsklinik Kiel aufgenommen. In der bildgebenden Diagnostik (Ultraschall und Magnetresonanztomografie (MRT)) ließ sich ein massiver, den gesamten linken Oberbauch ausfüllender Tumor darstellen (Abb. 1). Die Stanzbiopsie ergab die Diagnose eines malignen Stromatumors (10). In der darauf folgenden multivizeralen Tumorresektion wurde ein im Durchmesser 25 cm großes Tumorkonglomerat reseziert, welches die linke Magenhälfte, Pankreaskopf und -schwanz, Milz und Teile des Diaphragmas beinhaltete.

Die histologische Aufarbeitung erbrachte nach Klassifikation von Fletcher et al. 2002 ein high risk GIST (10). Nach einem tumorfreien Intervall von 11 Monaten trat ein Rezidiv auf. Die Patientin wurde umgehend mit einer adjuvanten Chemotherapie versorgt (400 mg Imatinib pro Tag) sowie einer Relaparotomie unterzogen. Dieses Mal konnte ein im Durchmesser 11 cm großes Tumoraggregat zusammen mit dem Kolon transversum und zwei subdiaphragmal liegenden, im Durchmesser 4 cm großen Tumorknoten entfernt werden (Abb. 2).
Histologisch zeigten der Primärtumor sowie das Rezidiv sowohl Anteile mit spindelzelligem Wachstumsmuster, eosinophilem Zytoplasma, charakteristischen intrazytoplasmatischen Vakuolen und geringen Kernatypien als auch Anteile mit epitheloidzelligem, runden Wachstumsmuster, klarem Zytoplasma und sich deutlich abzeichnenden Zellmembranen. Mitosefiguren waren in der Ursprungsläsion häufig (72 Mitosen in 50 HPFs), im Rezidivtumor jedoch selten (4/50 HPFs). Das Tumorgewebe dokumentierte pseudozystische regressive Veränderungen sowie myxoide Areale (Übersicht und Detail Abb. 3). Immunohistochemisch wiesen die Tumorzellen eine stark positive Expression für die Marker Vimentin, CD34 und CD117 (Abb. 3) auf, waren jedoch negativ für Lu-5, SMA und S100. 1 2
Für die Operation wurde die Imatinibtherapie kurzzeitig unterbrochen und im Anschluss wieder mit 400 mg pro Tag fortgesetzt. Der postoperative Verlauf war unkompliziert, bis bei der Patientin einen Monat nach der Relaparotomie Fieber (mit Temperaturen bis zu 39°C), Schwindel, Erbrechen und Obstipation auftraten. Der Portkatheter wurde umgehend entfernt und eine Antibiotikatherapie mit Amoxicillin und Clavulansäure eingeleitet, nachdem Streptococcus pneumoniae in der Blutkultur nachgewiesen werden konnte. Die Zahl der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten war zu keinem Zeitpunkt erniedrigt. Drei Wochen später konnte die Patientin in gutem Allgemeinzustand aus dem Krankenhaus entlassen werden. 16 Monate nach der ersten Sepsis musste die Patientin mit ähnlichen Symptomen wie z.B. Fieber (bis zu 38,5 °C), Schüttelfrost und Brechreiz erneut stationär aufgenommen werden. Diesmal lag zwischen dem Beginn der klinischen Symptomatik und der stationären Aufnahme ein 16 Stunden langes Intervall, in dem die Patientin nicht aktiv behandelt werden konnte. Wieder war die Blutkultur positiv für Streptococcus pneumoniae. Jedoch fand sich nunmehr kein Fokus für die Bakteriämie und das septische Krankheitsbild. Die Sepsis führte innerhalb von 29 Stunden trotz der aggressiven Antibiotikatherapie zur zunehmenden Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patientin, so dass diese schließlich, 26 Monate nach der Erstdiagnose des GIST, an septischem Kreislaufversagen verstarb. Erneut ließen sich weder eine Leukozytopenie noch eine Neutropenie im Blutbild nachweisen. Auch in der anschließend durchgeführten klinischen Obduktion konnte kein Ursprungsherd der fatal verlaufenen Sepsis ausgemacht werden. Ebenfalls ließ sich in der Autopsie kein Tumorrestgewebe mehr ausmachen. Abbildung 4 zeigt den klinischen Verlauf einschließlich beider Operationen, die Imatinibtherapie, die beiden septischen Perioden sowie den fatalen Ausgang. 3

Diskussion
Imatinib ist ein oral verfügbarer, kleinmolekularer kompetitiver Inhibitor der Tyrosinkinase und beeinflusst durch die cKIT, PDGFR alpha and BCR-ABL Proteine die intrazytoplasmatische Signalkaskade. Imatinib ist seit dem Jahr 2002 in Deutschland für die Behandlung von metastasierten und rezidivierten GIST zugelassen (5,7,8). Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt mit Übelkeit und Diarrhoen sowie Schwindel, Ödeme, Hautausschläge und Dermatitiden sind Begleiterscheinungen, die durch die Inhibition des Stammzellfaktors verursacht werden. Anämien, Leukozytopenien und Neutropenien wurden in der Literatur zwar beschrieben, jedoch sind Komplikationen wie Sepsis oder Pneumonien selten und können normalerweise medizinisch gut versorgt werden (7,8,11).
In unserem Fall begann die erste septische Periode zwei Wochen nach der zweiten Operation. Zu diesem Zeitpunkt war die Patientin bereits 10 Monate lang splenektomiert und seit 6 Wochen unter Imatinibtherapie. Die zweite Sepsis begann 16 Monate später. Beide Male konnte Streptococcus pneumoniae in der Blutkultur der Patientin nachgewiesen werden. Der Auslöseimpuls der ersten Sepsis war wahrscheinlich die Infektion des Portkatheters, da die Entfernung desselben und die eingeleiteten Therapiemaßnahmen zur sofortigen Besserung führten. Unklar blieb die Ursache der zweiten Sepsis, da selbst nach der durchgeführten klinischen Obduktion weder ein Fokus noch eine Ursache für das septische Geschehen gefunden werden konnte. Zu keinem Zeitpunkt bestand im Blut eine Leukozytopenie oder eine Neutropenie. Stellenweise konnte sogar eine erhöhte Anzahl von Neutrophilen festgestellt werden, welche vermutlich auf dem Boden der Pneumokokkensepsis mit gesteigerter Ausschwemmung von Granulozyten aus dem Knochenmark in die periphere Blutbahn entstanden ist. Daher ist es jedoch unwahrscheinlich, dass die Sepsis im Rahmen der Begleiterscheinungen der Imatinibtherapie aufgetreten ist.

Bekannt ist, dass Patienten mit Asplenie durch die fehlende Filterfunktion der Milz lebenslang ein signfikant höheres Risiko haben, an bakteriellen Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien wie Pneumokokken und Haemophilus influenzae B, zu erkranken. Durch die Prädisposition kann es über eine Bakteriämie zur Sepsis und schließlich zum OPSI kommen (1,3,4). Die Sepsisgefahr mit einer Letalität des OPSI von über 50% ist bei splenektomierten Menschen über 600 mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Das Infektionsrisiko variiert von Patient zu Patient und ist abhängig vom Anlass der Splenektomie, vom Zeitraum nach der Operation und vom Alter des Patienten zum Operationszeitpunkt (3). Das Risiko für ernsthafte Erkrankungen asplenischer Menschen mit möglicherweise fatalem Verlauf kann durch folgende Präventivmaßnahmen signifikant vermindert werden: Asplenische Patienten müssen möglichst schon präoperativ gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae B geimpft werden. Des weiteren soll diese Hochrisikogruppe mit einem Notfallausweis versehen werden, bei Operationen oder Zahnbehandlungen eine Antibiotikaprophylaxe erhalten und generell im Fall von Fieber und Schüttelfrost frühzeitig antibiotisch versorgt werden, gegebenenfalls durch eine Stand-by-Antibiose in der notfallmäßigen Selbstbehandlung. Dazu gehört die intensive Schulung der betroffenen Patienten (1,3,4). Bei multizentrischer Behandlung solcher Hochrisikopatienten ist eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit Voraussetzung. In unserem Fall konnte der Tod der Patientin trotz maximaler Therapie wegen der Splenektomie, ihres Grundleidens mit ungünstiger Prognose und des hohen Alters nicht verhindert werden.

Schlussfolgerung
Wir berichten über einen Fall mit wiederholten septischen Episoden nach multiviszeraler Resektion eines GIST mit Splenektomie und anschließender adjuvanter Imatinibtherapie. Im Krankheitsprozess sind die septischen Verläufe nicht durch die Imatinibbehandlung oder den GIST selbst zu erklären, sondern am ehesten auf die Splenektomie zurückzuführen. Die Patientin gehörte zur Hochrisikogruppe ein OPSI zu entwickeln, angesichts ihres hohen Alters (74 Jahre), dem Grund für die Splenektomie (maligner gastrointestinaler Stromatumor) und der langen postoperativen Periode (26 Monate) vor Auftreten der Sepsis. Im Allgemeinen ist eine multiviszerale Tumorresektion eines GIST mit Splenektomie selten. In diesen Fällen ist eine anschließende Infektionsprophylaxe durch eine entsprechende Impfung, lebenslange Antibiotikaprophylaxe, Stand-by-Antibiose für den Notfall und eine entsprechende Schulung des Patienten zu berücksichtigen. Für die Imatinibtherapie gibt es keine Einschränkung für high risk GIST nach multiviszeraler Tumorresektion und Splenektomie.

Quelle: Literatur

1. Beytout J, Tournilhac O, Laurichesse H. [Asplenia and hyposplenism]. Presse Med. 2003;32:S5-S9.
2. Waghorn DJ. Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed. J Clin Pathol. 2001;54:214-218.
3. Chanet V, Lesens O, Laurichesse H, Beytout J. [Prevention and infection in adults patients with hyposplenism]. Med Mal Infect. 2004;34:493-498.
4. Melles DC, de Marie S. Prevention of infections in hyposplenic and asplenic patients: an update. Neth J Med. 2004;62:45-52.
5. Kasper B, Kallinowski B, Herrmann T, Lehnert T, Mechtersheimer G, Geer T, Ho AD, Egerer G. Treatment of gastrointestinal stromal tumor with imatinib mesylate: a retrospective single-center experience in Heidelberg. Dig Dis. 2006;24:207-211.
6. Hinz S, Pauser U, Egberts JH, Schafmayer C, Tepel J, Fandrich F. Audit of a series of 40 gastrointestinal stromal tumour cases. Eur J Surg Oncol. 2006.
7. Croom KF, Perry CM. Imatinib mesylate: in the treatment of gastrointestinal stromal tumours. Drugs. 2003;63:513-522.
8. Novartis Pharma. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC). Glivex Filmtabletten. Rote Liste Service GmbH. Juli 2005.
9. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato dP, Dimitrijevic S, Martens M, Webb A, Sciot R, Van Glabbeke M, Silberman S, Nielsen OS. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet. 2001;358:1421-1423.
10. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH, Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33:459-465.
11. De Arriba JJ, Nerin C, Garcia E, Gomez-Aldaravi L, Vila B. Severe hemolytic anemia and skin reaction in a patient treated with imatinib. Ann Oncol. 2003;14:962.


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