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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2006 Extrakranielle Stereotaktische Strahlentherapie (ESRT) des frühen nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms

F. B. Zimmermann, U. Schratzenstaller, S. Schill, N. Papachristofilou, H. Geinitz, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Klinikum rechts der Isar, München.

Die Therapie der Wahl des frühen Lungenkarzinoms (Stadium I oder II) ist traditionell die Resektion des Tumors – in der Regel durch Lobektomie, Bilobektomie oder Pneumonektomie – einschließlich einer mediastinalen Lymphadenektomie, ggf. gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie (1). Bei ca. 10 bis 15% der Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom im klinisch operablen Stadium I und II liegt jedoch eine funktionelle Inoperabilität vor: fortgeschrittenes Alter, schlechte Lungenfunktion, schwere kardiale oder neurologische Begleiterkrankungen machen eine radikale Resektion unmöglich oder lassen eine relevante Morbidität befürchten. In dieser Situation kommt als kurative Therapie nur noch eine Radiotherapie in Frage, bei jüngeren Patienten möglicherweise gefolgt von einer Chemotherapie (2). Auch mit dieser Therapie besteht prinzipiell die Aussicht auf eine dauerhafte lokale Tumorkontrolle und damit Heilung. Für den Behandlungserfolg sind die Gesamtdosis und das Fraktionierungsschema der Strahlentherapie von entscheidender Bedeutung.
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Durch den Einsatz modernster Bestrahlungsplanungen und Bestrahlungstechniken gelingt es, aggressivere und dabei verträgliche strahlentherapeutische Konzepte klinisch zu verwirklichen, teilweise mit gezielten kleinräumigen Dosiseskalationen bei Einsatz präziser Lagerungs- und Fixationshilfen. Häufig wird auf den Einschluss der lokoregionären Lymphbahnen verzichtet, um die Gefahr einer radiogenen Pneumonitis zu minimieren. Entscheidend für die Festlegung des Zielvolumens in den frühen Tumorstadien ist der Ausschluss einer regionären Metastasierung in die Lymphbahnen, so dass neben der üblichen Computertomographie auch funktionelle Untersuchungen (Positronen-Emissionstomographie) (3) (Abb. 3) oder eine Klärung mittels endobronchialer oder endooesophagealer Sonographie mit transbronchialer bzw. transoesophagealer Biopsie, ggf. sogar eine mediastinoskopische Klärung des Lymphknotenstatus gefordert werden sollten. Konnte hierdurch eine lymphonoduläre Absiedlung weitgehend ausgeschlossen werden, sind auch ohne Einschluss des Mediastinums in das strahlentherapeutische Behandlungsvolumen regionäre lymphonoduläre Rezidive selten (< 10%), wobei isolierte Lymphknotenrezidive ohne lokales Rezidiv oder Fernmetastasen noch weitaus seltener auftreten (< 5%) (4).
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In Abhängigkeit von der Lage des Primärtumors wurden unterschiedliche Fraktionierungsschemata (konventionell fraktioniert: 35 x 2,0 Gy; hypofraktoniert: 12 x 4,0 Gy; akzelerierte hyperfraktionierte: 3 x 1,5 Gy pro Tag bis 54 Gy) und Bestrahlungstechniken – perkutane, endoluminale oder interstitielle Radiotherapie – sowie verschieden hohe Strahlendosen eingesetzt (54 – 100 Gy). Mit aggressiveren Konzepten konnten anhaltende lokale Kontrollraten von über 60%, ein krankheitsspezifisches 2-Jahresüberleben bis zu 90% und ein 5-Jahresüberleben bis zu 40% erzielt werden (5, 6). Eine weitere Eskalation der Gesamtdosis ohne Zunahme der Toxizität erschien jedoch nur mit dem Einsatz der stereotaktischen Strahlentherapie möglich. Seit ca. 10 Jahren liegen erste Ergebnisse zur stereotaktisch geführten hypofraktionierten perkutanen Radiotherapie von primären Lungentumoren vor, die seit 6 Jahren auch in unserer Klinik durchgeführt wird.

Technik, Durchführung und Fraktionierung der extrakraniellen stereotaktischen Radiotherapie
Voraussetzung für die hypofraktionierte perkutane stereotaktische Radiotherapie oder die einmalige Radiochirurgie sind ein ECOG Performancestatus 0-2 sowie der Ausschluss von Lymphknoten- oder Fernmetastasen (5, 7). Eine histo- oder zytologische Sicherung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms erscheint dagegen nicht zwingend erforderlich, wenn durch radiologische Verlaufskontrollen (Rö-/CT-Thorax) und eine FDG-PET Zweifel am malignen Geschehen nahezu sicher ausgeschlossen werden können und eine histopathologische Klärung sehr riskant erscheint (z.B. bei peripheren, bronchoskopisch nicht erreichbaren Tumoren und ausgeprägtem Lungenemphysem).
Eine weitere Voraussetzung für eine optimale Durchführung der perkutanen stereotaktischen Strahlentherapie mit hohen, grundsätzlich nicht ungefährlichen Einzeldosen ist eine präzise, reproduzierbare und stabile Lagerung des Patienten, die von allen derzeit verfügbaren Systemen erreicht wird (Abb. 1 a) (8). Dabei werden die Patienten auf individuell angefertigten Vakuummatratzen oder in ausgeschäumten Liegen gelagert. Diese werden für jede der anstehenden Fraktionen verwendet.
Durch eine Kompression im Bereich des mittleren Oberbauches werden die Zwerchfellatmung und damit die atemabhängige Mobilität von Lunge und Tumor reduziert. Die Verträglichkeit dieser Lagerung wird auch bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand und schwerer COPD durch eine sauerstoffunterstützte Flachatmung erreicht. Es werden anschließend CT-Aufnahmen in 3-5 mm Schichtdicke erzeugt und in ein modernes Planungssystem eingelesen. Physiker und Ärzte erstellen gemeinsam einen Bestrahlungsplan – typischerweise aus 6 bis 10 Feldern bestehend, je nach Form und Lage des Tumors auch unter Einsatz von Rotationsfeldern, die in das Zentrum des Tumors gebündelt einstrahlen (Stereotaktische Konvergenzbestrahlung). In Abhängigkeit von der Nähe kritischer Strukturen (Rückenmark, Ösophagus, Herz) wird die erforderliche kumulative Strahlendosis über 3 bis 5 Fraktionen (z.B. 3 x 21 Gy im Tumorzentrum) innerhalb einer Woche oder im Rahmen einer Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie; 25-30 Gy) eingestrahlt.
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In der Regel wird von jeder einzelnen Fraktion eine Computertomographie in Bestrahlungsposition durchgeführt, um die Lage von Patient, Lunge und Tumor kurz vor der Applikation zu überprüfen (Abb. 1b). Hierdurch kann eine zuverlässige Erfassung der Metastase bei gleichzeitig optimierter Schonung gesunden Gewebes erreicht werden. Mit Hilfe des Stereotaxierahmens erfolgt der millimetergenaue Abgleich zwischen Isozentrum der Bestrahlungsfelder und Tumorzentrum. Die verfügbaren Systeme erlauben eine hohe Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Lagerung (mediane Abweichung der Lagerung zwischen den Fraktionen von 1-4 mm) (8). Auch die Atembewegungen können durch Hilfsmaßnahmen reduziert oder durch Installation von Röntgen-, CT- oder Infrarotgeräten im Behandlungsraum überprüft und bei der Planung und Therapie berücksichtigt werden. Hierdurch kann der Sicherheitssaum um den Tumor gegenüber der herkömmlichen Strahlenbehandlung deutlich verringert und damit gesundes Gewebe noch besser geschont werden.
Ergebnisse der hypofraktionierten extrakraniellen stereotaktischen Strahlentherapie und Radiochirurgie
Das erste verfügbare nicht invasive stereotaktische Bestrahlungssystem erlaubte eine hypofraktionierte Radiotherapie (2-4 Bestrahlungssitzungen à 10-15 Gy dosiert auf die PTV-umschließende 60%-Isodose). In klinischen Studien konnten eine sehr hohe Präzision und hohe, lang anhaltende lokale Kontrollraten bei guter Verträglichkeit belegt werden (9). Andere Arbeitsgruppen etablierten wenig später einmalige hochdosierte Bestrahlungen vergleichbar den radiochirurgischen Behandlungen von Hirnmetastasen (10).
Die klinischen Ergebnisse der derzeit verfügbaren, kleinen Phase-II-Studien sind durchweg viel versprechend: die lokalen Tumorkontrollen sind hoch, die Nebenwirkungsrate ist gering, und die Prognose der Patienten entscheidet sich kaum mehr im Bereich des behandelten Primärtumors (Tabelle 1). Letztlich führen nur die Begleiterkrankungen und die systemische Tumorprogression zu einer unbefriedigenden dauerhaften Überlebensrate der betroffenen Patienten (Tabelle 2).
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Derzeit werden stereotaktische Strahlenbehandlungen von Lungentumoren im Stadium I eingesetzt, wenn die Patienten aufgrund von Komorbidität nicht operiert werden können oder wenn sie die Operation ablehnen. Erste Erfahrungen liegen auch im Stadium II (cT1 2- cN1) vor, mit vergleichbar guten Ergebnissen.
Es werden Remissionsraten von 75% bis 95% und eine lokale Tumorkontrolle von bis zu 100% nach 12 und 24 Monaten berichtet (Abb. 2; Abb. 4), die nach 3 bis 5 Jahren noch bei über 80% liegen. Nach 3 Jahren sind ein krankheitsspezifisches Überleben von mehr als 70% und nach 5 Jahren – je nach Schwere der Begleiterkrankungen – ein Gesamtüberleben von 30 bis 65% zu erzielen (11, 12,13, 14, 15, 16, 5, 7) (Tabelle 1; Abb. 2). Hierzu sind biologisch effektive kumulative Strahlendosen von über 100 Gy erforderlich (dies entspricht z.B. > 3 x 25 Gy im Tumorzentrum appliziert innerhalb von 3-5 Tagen) (13). Diese Ergebnisse entsprechen in ihrer Größenordnung denen nach chirurgischen Verfahren, vor allem wenn die prinzipiell ungünstigeren Ausgangsbedingungen (Begleiterkrankungen der Patienten, kein operatives und histopathologisches Staging von Primärtumor und Lymphkoten) berücksichtigt werden (1).
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Die Nebenwirkungsraten sind nicht höher als bei der konventionell fraktionierten Strahlentherapie (Übelkeit, leichte Schmerzen, Fieber, geringe Dysphagie, therapiebedürftige akute Pneumonitis III° CTC in jeweils unter 5%) (7, 13). Akut steht die Fatigue (ca. 15%) im Vordergrund, chronisch die allerdings zumeist nur gering ausgeprägte Pneumonitis (lediglich bis 6% Grad III) (Tabelle 3). Seltene späte Nebenwirkungen sind Rippenfrakturen, wenn der Tumor initial an der Thoraxwand lag (ca. 5%), benigne Pleuraergüsse (ca. 3%) und eine ausgeprägte subkutane Fibrosierung (ca. 3%), die ein Tumorrezidiv vortäuschen können.
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Eine spezielle prophylaktische supportive Therapie ist bei insgesamt guter Verträglichkeit der stereotaktischen Radiotherapie nicht erforderlich. Im Zweifelsfalle sind die geschilderten späten Veränderungen von einem Tumorrezidiv differentialdiagnostisch abzugrenzen. In der Regel genügen engmaschige Kontrollen mittels Computertomographie, bei Bedarf eine ergänzende FDG-PET oder bioptische Klärung. Im Falle eines lokalen Rezidivs ist eine erneute lokale Radiotherapie möglich, die nach bisherigen eigenen Erfahrungen eine erneute Remission erreichen kann, ohne dass wesentliche schwerwiegende Nebenwirkungen zu befürchten sind.
In aktuellen Studien wird eine weitere Optimierung des Therapieverfahrens vorgenommen: Dosiseskalationen, Einsatz schneller Bildgebung im Behandlungsraum zur Lokalisation des Tumors während der laufenden Radiotherapie, Triggerung des Linearbeschleunigers durch Erfassung der Atemexkursionen, Integration einer systemischen Therapie zur Verringerung der Fernmetastasenrate. Es ist zu erwarten, dass hierdurch in den nächsten Jahren eine weitere Verbesserung des krankheitsspezifischen Überlebens zu erzielen ist.

Quelle:
Literatur:
1. Manser R, Wright G, Hart D, Byrnes G, Cambell DA. Surgery for early stage non-small cell lung cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 1.
2. Zimmermann FB, Bamberg M, Molls M, Jeremic B. Radiation Therapy Alone in Early Stage Non-small Cell Lung Cancer. Sem Surg Oncol 2003; 21: 91-97.
3. Grosu A-L, Piert M, Molls M. Experience of PET for target localisation in radiation oncology. Br J Radiol 2005; 78 S28: 18-32.
4 De Ruysscher D, Wanders S, van Haren E, Hochstenbag M, Geeraedts W, Utama L, Simons J, Dohmen J, Rhami A, Buell U, Thimister P, Snoep G, Boersma L, Verschueren T, van Baardwijk A, Minken A, Bentzen SM, Lambin P. Selective mediastinal node irradiation based on FDG-PET scan data in patients with non-small-cell lung cancer: a prospective clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 988-994.
5. Zimmermann FB, Schottdorf EM, Pöllinger B, Lindner H.Strahlentherapie. In: Huber R (Hrsg.) Tumoren der Lunge und des Mediastinums. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Zuckschwerdt München Wien New York 2006: 85-105.
6. Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, Norishisa Y, Mizowaki T, Sakamoto T, Sakamoto M, Mitsumori M, Shibuya K, Araki N, Yano S, Hiraoka M. Clinical outcome of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005, 63: 1427-1431.
7. Zimmermann F, Geinitz H, Schill S, Grosu A, Schratzenstaller U, Molls M, Jeremic B. Stereotactic fractionated radiation therapy for stage I non small cell lung cancer. Initial results. Lung Cancer 2005; 48: 107-114.
8. Zimmermann F, Schill S, Schratzenstaller U, Geinitz H. Stereotaktische Strahlentherapie von Lebermetastasen. Journal Onkologie 2004, 4: 32-35.
9. Blomgren H, Lax I, Naslund I, Svanstrom R. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty-one patients. Acta Oncol 1995, 34: 861-870.
10. Hof H, Herfarth KK, Münter M, Hoess A, Motsch J, Wannenmacher M, Debus J.Stereotactic single-dose radiotherapy of stage I non-small-cell lung cancer (NSCLC)Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 56: 335-341.
11. Beitler JL, Badine EA, El-Sayah D, Makara D, Friscia P, Silverman P, Terjanian T. Stereotactic body radiation therapy for nonmetastastic lung cancer: an analysis of 75 patients treated over 5 years. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 100-106.
12. Hara R, Itami J, Kondo T, Aruga T, Uno T, Sasano N, Ohnishi K, Kiyozuka M, Fuse M, It M, Kuniji N, Kohno Y. Clinical Outcomes of Single-Fraction Stereotactic Radiation Therapy of Lung Tumors. Cancer 2006; 106: 1347-1352.
13. Onishi H, Araki T, Shirato H. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcome in 245 patients in a Japanese multiinstitutional study. Cancer 2004; 101: 1623-1631.
14. Uematsu M, Shioda A, Suda A, Fukui T, Ozeki Y, Hama Y, Wong JR, Kusano S. Computed tomography-guided frameless stereotactic radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer: a 5 year-experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 51: 666-670.
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17. Zimmermann FB, Geinitz H, Schill S, Thamm R, Nieer C, Schratzenstaller U, Molls M. Stereotactic hypofractionated radiotherapy in stage I (T1-2 N0 M0) non-small-cell lung cancer. Acta Oncol 2006, in press.


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