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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Oktober 2020 Experten kommentieren aktuelle Studienergebnisse

Serie

Auch im zweiten Teil dieser Serie kommentiert Dr. Thomas Ettrich, Oberarzt an der Klinik für Gastroenterologie des Universitätsklinikums Ulm und ärztlicher Referent für gastrointestinale Onkologie am Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU), zwei Studien zur Therapie des Pankreaskarzinoms, deren Ergebnisse auf dem diesjährigen, virtuellen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden. Den ersten Teil dieser Serie können Sie in JOURNAL ONKOLOGIE 9/2020 nachlesen.
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ESPAC-4: Signifikant längeres Überleben mit adjuvanter GEM/CAP-Therapie, trotzdem kein Konzept für die breite Masse

Neoptolemos JP et al. ASCO 2020 virtual, Abstract 4516.
Die Ergebnisse der ESPAC-4-Studie, die beim ASCO 2016 vorgestellt wurde, zeigten, dass adjuvantes Capecitabin und Gemcitabin (Gem/Cap) die Überlebenszeit von Patienten mit Pankreaskarzinom im Vergleich zur Gem-Monotherapie signifikant verbessert. Ziel dieser Studie ist es, die Langzeitergebnisse in der ESPAC-4-Studie zu evaluieren.
Methoden
• Studienpopulation: 730 Patienten mit duktalem Pankreasadenokarzinom innerhalb von 12 Wochen nach Operation (Radikalität der Operation R0 oder R1); Mittleres Alter 65 Jahre
• Medikation: sechs 4-Wochen-Zyklen Gem-Monotherapie (n=366) oder Gem mit oralem Cap (n=364)
• Primärer Endpunkt: 5-Jahres-Überlebensrate
• Sekundäre Endpunkte: Toxizität und rezidivfreies Überleben

722 Patienten, 361 in jedem Arm, wurden benötigt, um einen 10%igen Unterschied in den 2-Jahres-Überlebensraten bei 90% (Log-Rank-Test mit 5% 2-seitigem alpha) festzustellen.
Ergebnisse
Mediane Überlebenszeit: 27,7 Monate für Patienten, die mit Gem/Cap behandelt wurden. Für Patienten in der Gruppe mit Gem-Monotherapie 26,0 Monate. 5-Jahres-Überlebensrate:
• 28% in der Gruppe mit der Kombinationschemotherapie Gem/Cap
• 20% in der Gruppe mit Gem-Monotherapie
• Die stratifizierte Log-Rank-Analyse ergab eine HR=0,84 (95%-KI: 0,70-0,99); p=0,049.
Verträglichkeit
101 schwere unerwünschte Ereignisse der Grade 3/4 in der Gruppe mit Gem-Monotherapie und 97 schwere unerwünschte Ereignisse der Grade 3/4 (p=0,724) in der Gruppe mit der adjuvanten Kombinationschemotherapie.
Fazit
Mit der adjuvanten Gem/Cap-Therapie wurde ein statistisch signifikant längeres Überleben erreicht im Vergleich zur Gem-Monotherapie. Die Verträglichkeit war vergleichbar. Dass die OS-Verlängerung nicht mit einer vergleichbaren Verlängerung des rezidivfreien Überlebens korreliert, hat zu einer kontroversen Diskussion hinsichtlich der Validität der Studienergebnisse geführt. Eine Erklärung hierfür ist, dass weder die Modalitäten des Follow-Ups (und der damit verbundenen Rezidivdiagnostik), noch die Dokumentation der Rezidivtherapie in der Studie klar vorgegeben waren, wodurch die Qualität der Daten stark limitiert ist.

 
Dr. Thomas Ettrich, Ulm, kommentiert:

Was ist das Besondere an dieser Studie?
Präsentiert wurden die Langzeitergebnisse der ESPAC-4-Studie, die eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um klinisch kaum relevante 1,7 Monate zeigt. Die 5-Jahres-Überlebensrate wurde allerdings mit einer HR von 0,84 von 20% auf 28% verbessert. Es bleiben jedoch weiterhin Zweifel an der Qualität der Studiendaten, da z.B. die Follow-up-Modalitäten nicht klar vorgegeben waren und sich die Studienarme beispielsweise im rezidivfreien Überleben nicht signifikant unterscheiden (HR=0,86; p=0,082).

Inwiefern beeinflussen die Studienergebnisse den Therapiestandard in Deutschland?
Die Studie zeigt, bei allen qualitativen Mängeln in den Daten, eine Verbesserung des Überlebens unter Gemcitabin/Capecitabin im Vergleich zum damaligen Standard Gemcitabin. Allerdings sind mit dem aktuellen Standard, dem modifizierten FOLFIRINOX, in der Adjuvanz bessere Ergebnisse zu erzielen (Prodige-24-Studie: HR=0,64) bei besserer Qualität der Datengrundlage.

Welche Erkenntnisse für die Praxis liefert die Studie?
Modifiziertes FOLFIRINOX ist der aktuelle Standard in der adjuvanten Systemtherapie des PDAC. Gemcitabin/Capecitabin kann in Einzelfällen jedoch zur Anwendung kommen.
 

ESPAC-5F: Neoadjuvante Therapie verbessert 1-Jahres-Überlebensrate signifikant

Ghaneh P et al. ASCO 2020 virtual, Abstract 4505.
Patienten mit grenzwertig resektablem Pankreaskarzinom haben eine schlechte Überlebensrate und niedrige Resektionsraten. Eine neoadjuvante Therapie kann das Ergebnis bei diesen Patienten verbessern. Ziel dieser Studie war es, die Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer sofortigen Operation im Vergleich zu Gemcitabin und Capecitabin (GEM/CAP) neoadjuvant oder FOLFIRINOX oder Chemoradiotherapie (CRT) zu ermitteln.
Methoden
• Studienteilnehmer: 88 Patienten mit NCCN-definiertem, grenzwertig resektablem und über Biopsie bestätigtem Pankreaskarzinom. Mittleres Alter 63 Jahre. WHO-Performance-Status 0 und 1.
• Therapie:
    Gruppe A: Sofortige Operation n=32
    Gruppe B: GEM/CAP n=20
    Gruppe C: FOLFIRINOX n=20
    Gruppe D: CAP-basierte CRT n=16
    · Nach 4 bis 6 Wochen erfolgte eine neue Stadienbestimmung und chirurgische Exploration, sofern die Patienten noch grenzwertig resezierbar waren.
    · Die resezierten Patienten erhielten eine adjuvante Therapie.
    · Die Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate.
• Primäre Endpunkte: Rekrutierungsrate, definiert als rekrutierte Patienten geteilt durch die Zeit, die für die Rekrutierung zur Verfügung steht, und Resektionsrate (R1/R0).
• Sekundäre Endpunkte: U.a. Gesamtüberlebenszeit und Toxizität.
Ergebnisse
Es wurde ein signifikanter Überlebensvorteil unter der neoadjuvanten Therapie festgestellt.
• 1-Jahres-Überlebensrate: 77% bei neoadjuvanter Therapie (95%-KI: 66%-89%), im Vergleich zu 40% bei sofortiger Operation (95%-KI: 26%-62%).
• Toxizität: 9 der 51 im Sicherheitsset aufgenommenen Patienten mit neoadjuvanter Therapie berichteten über 12 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher. Die Toxizität war im FOLFIRINOX-Arm höher.
Fazit
Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Resektionsrate zwischen den verschiedenen Studien-Armen, jedoch hatten Patienten unter der neoadjuvanten Therapie im Vergleich zur sofortigen Operation einen sig­nifikanten Überlebensvorteil. Eine neoadjuvante Therapie sollte daher für Patienten mit einem grenzwertig resektablen Pankreaskarzinom in Betracht gezogen werden.
 
Dr. Thomas Ettrich, Ulm, kommentiert:

Was ist das Besondere an dieser Studie?
Eine wichtige Besonderheit an dieser Studie ist die Tatsache, dass durch einen zentralen, radiologischen Review vor Randomisation gewährleistet wurde, dass wirklich nur Borderline-resektable Pankreaskarzinome aufgenommen wurden, also keine primär metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Tumoren.

Inwiefern beeinflussen die Studienergebnisse den Aufbau weiterer Studien?
Diese, von den Fallzahlen her relativ kleine, explorative Phase-II-Studie zeigt, trotz des formal negativen primären Endpunkts (Resektionsrate), einen deutlichen signifikanten Überlebensvorteil hinsichtlich des 1-Jahres-Überlebens für die neoadjuvante Therapie (77% vs. 40%; HR=0,17). Dies bestätigt die Ergebnisse weiterer Studien (z.B. NEOLAP). Insgesamt zeigt sich die große Bedeutung eines gründlichen initialen Stagings hinsichtlich der Resektabilität.

Welche Erkenntnisse für die Praxis liefert die Studie?
Es kristallisiert sich immer mehr heraus, dass insbesondere in der borderline-resektablen Situation dem Patienten eine neoadjuvante/perioperative Systemtherapie angeboten werden kann und dies meiner Meinung nach ein onkologisch sinnvolles Konzept darstellt.

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