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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. Oktober 2009 Erstmals signifikante Überlebensverlängerung bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom KRAS-Wildtyp durch EGFR-Inhibition erreicht

Im Follow-up der CRYSTAL-Studie* [1] , das auf dem 15. Kongress der ECCO/ESMO in Berlin vorgestellt wurde, konnte für Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen (mCRC) mit KRAS-Wildtyp-Tumoren erstmals ein signif ikanter Überlebensvorteil in der Erstlinientherapie mit Cetuximab (Erbitux®) plus FOLFIRI gezeigt werden. Das Risiko einer Krankheitsprogression reduzierte sich durch die Hinzunahme von Cetuximab ebenfalls signifikant, gleichzeitig verdoppelte sich die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch neue Daten der OPUS-Studie**, welche die Kombination Cetuximab/FOLFOX4 untersuchte, sowie durch eine Metaanalyse der Studien CRYSTAL und OPUS, die ebenfalls auf dem ECCO/ESMO Kongress in Berlin erstmals vorgestellt wurden.
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„Das Gesamtüberleben ist ein besonders wichtiger Parameter in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms“, erklärte Professor Eric van Cutsem, Studienleiter der CRYSTAL-Studie, Leuven, Belgien. „Zum ersten Mal konnten wir einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasiertem CRC mit KRAS-Wildtyp-Tumoren durch eine zielgerichtete Blockade des EGF-Rezeptors in Kombination mit einer Standardchemotherapie erreichen“, so van Cutsem weiter. Für das erweiterte Follow-up der CRYSTAL-Studie konnten 89% der Tumorproben auf den KRAS-Status hin analysiert werden, berichtete van Cutsem. 666 Patienten wiesen KRAS-Wildtyp-Tumore auf, 350 Patienten im FOLFIRI- Arm und 316 Patienten im Kombinations-Arm Cetuximab/ FOLFIRI.

Das mediane Überleben von Patienten, die Cetuximab in Kombination mit einer Standardchemotherapie erhielten, betrug 23,5 Monate im Vergleich zu 20,0 Monaten unter alleiniger Chemotherapie. Dies entspricht einer signifikanten 20%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos (HR 0,796; p=0,0094). Zugleich reduzierte sich das Risiko für eine Krankheitsprogression signifikant um 30% durch die Hinzunahme von Cetuximab zu FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (p=0,0012); die Wahrscheinlichkeit eines Tumoransprechens stieg von 39,7% auf 57,3% durch die Hinzunahme von Cetuximab (p<0,0001) und verdoppelte sich damit nahezu.


OPUS-Studie

Die positiven Überlebensdaten werden durch neue Daten der OPUS-Studie bestätigt [2]. Von den 238 auf ihren KRAS-Status getesteten Patienten hatten 136 KRAS-Wildtyp-Tumoren. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich signifikant von 7,2 Monate unter FOLFOX4 auf 8,3 Monate unter Cetuximab/FOLFOX4 (HR 0,567; p=0,0064), die Ansprechraten stiegen von 34,0 auf 57,3%. Das mediane Überleben der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren belief sich auf 22,8 Monate im Kombinations-Arm mit Cetuximab (n=82) versus 18,5 Monate im Chemotherapie-Arm (n=97) und verbesserte sich damit um 3,3 Monate (HR 0,85; p=0,39).


Metaanalyse der Studien CRYSTAL und OPUS


Die Ergebnisse einer Metaanalyse der Studien CRYSTAL und OPUS wurden ebenfalls auf dem Kongress vorgestellt. In diese Auswertung gingen die Daten von insgesamt 845 Patienten aus der CRYSTAL- und der OPUS-Studie mit KRAS-Wildtyp-Tumoren ein. Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich signifikant um 19% (HR 0,81; p=0,0062) bei Patienten, die Cetuximab in Kombination mit einer Standardchemotherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie. Gleichzeitig verbesserte sich das progressionsfreie Überleben signifikant (HR 0,66; p<0,0001) und die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens konnte durch die Kombinationstherapie mehr als verdoppelt werden im Vergleich mit alleiniger Chemotherapie (OR 2,16; p <0,00001).
Cetuximab ist die erste und einzige zielgerichtete Therapie, die in der Erstlinienbehandlung von mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren in Kombination mit der Standardchemotherapie FOLFIRI einen signifikanten Überlebensvorteil erreichen konnte.

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Abb.: Gegenüberstellung der Endpunkte Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und Ansprechraten in den Studien CRYSTAL, OPUS und der Metaanalyse beider Studien.


Interview mit Prof. Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

1 Prof. Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Herr Professor Bokemeyer, wie beurteilen Sie die klinische Relevanz der vorgestellten Daten der Studien CRYSTAL, OPUS sowie der Metaanalyse beider Studien?

Prof. Bokemeyer: Die klinische Relevanz ist hoch, da es sich um sehr konsistente Daten handelt. Sowohl in der CRYSTAL- als auch in der OPUS-Studie konnte durch die Hinzunahme von Cetuximab zu Standardchemotherapieregimen das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert werden, und in der CRYSTAL-Studie war nach dem letzten Follow-up auch das Gesamtüberleben signifikant verlängert. Ziel der Metaanalyse war es, das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Ansprechrate (RR) in der kombinierten Patientenpopulation mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus der CRYSTAL- und der OPUS-Studie auszuwerten. So konnten umfassende und konsistente Aussagen zur Abschätzung des Effektes von Cetuximab in diesem Setting erzielt werden.

Wann können wir mit weiteren Follow-up-Daten aus der OPUS-Studie rechnen?

Prof. Bokemeyer: Vermutlich wird es Anfang 2010 weitere Follow-up-Daten zu den Ansprechraten sowie progressionsfreiem und Gesamtüberleben geben – inklusive auch Daten zu weiteren Subpopulationen z.B. bei Vorliegen einer sogenannten b-raf-Mutation.

Welche Konsequenz hat die Verdopplung der Ansprechraten durch die Kombinationstherapie mit Cetuximab für die Patienten?

Prof. Bokemeyer: Insgesamt können bis zu 10% mehr Patienten mit kurativer Intention sekundär operiert werden, von denen die Hälfte wiederum durch die Operation zu Langzeitüberlebenden werden, so dass man bei ihnen von einer Heilung sprechen kann. Außerdem führt eine sehr gute Tumorrückbildung unter Therapie zu einer besseren Symptomkontrolle, so dass dieser Effekt auch in der palliativen Situation bei hoher Tumorlast wichtig ist.
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* CRYSTAL: Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer
** OPUS: OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of mCRC
1. Van Cutsem E et al. ECCO/ESMO Congress 2009. Abstract No: 6077
2. Bokemeyer C et al. ECCO/ESMO Congress 2009. Abstract No: 6079

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