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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Februar 2018 Erstlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom

H. Rexer1, Prof. Dr. C.-H. Ohlmann2, Prof. Dr. M. Retz3, AUO.

Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Pembrolizumab mit und ohne Platin-basierte Kombinationschemotherapie und der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (Keynote-361) – AB 54/16 der AUO. Leiterin der klinischen Studie (LKP) ist Prof. Dr. M. Retz; ihre Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen. Sie ist Ansprechpartnerin für Ethikkommission und Behörden und zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT02853305 bei clinicaltrials.gov registriert.
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Für die Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms stellt eine Cisplatin-basierte Chemotherapie den leitlinienkonformen Behandlungsstandard dar. Für Cisplatin-ungeeignete Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Carboplatin angeboten werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit von max. 15 Monaten ist bei der Cisplatin-basierten Chemotherapie begrenzt. Hier bieten immuntherapeutische Ansätze mit Checkpoint-Inhibitoren neue Möglichkeiten. Erste Studiendaten zur Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab zeigten vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Gesamtansprechrate und mediane Gesamtüberlebenszeit.

In der vorliegenden Studie soll die Wirksamkeit von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms überprüft werden. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom werden in 3 Therapie-Arme 1:1:1 randomisiert:
 
- Arm A: Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen, max. 35 Anwendungen) in Kombination mit einer Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin oder Gemcitabin/Carboplatin).
 
- Arm B: Monotherapie mit Pembrolizumab (ebenfalls 200 mg alle 3 Wochen, max. 35 Anwendungen).
 
- Arm C: Standardchemotherapie 6 Zyklen mit Gemcitabin/Cisplatin oder Gemcitabin/Carboplatin.
 
Die primären Endpunkte der Studie sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte sind die objektiven Remissionsraten (ORR) und die Remissionsdauer sowie die Rate an progressionsfreien Patienten zu bestimmten Zeitpunkten. Für die Bewertung der Endpunkte wird ein verblindetes zentrales Review nach RECIST 1.1 durchgeführt und die Auswertung erfolgt jeweils für die Gesamtgruppe wie auch für die Gruppe der PD-L1-positiven Patienten. Als explorative Endpunkte werden die Lebensqualität sowie der Zusammenhang zwischen dem Mutationsstatus, der PD-L1-Expression und dem Therapieansprechen gewählt.
 
In die offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie sollen ca. 990 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 60 in Deutschland. Die in Deutschland beteiligten Zentren finden Sie in Abbildung 1.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Studienzentren in Deutschland

 
Für Zuweisung von Patienten in die Studie kontaktieren Sie bitte direkt ein nahegelegenes Studienzentrum, die Kontaktdaten sind Tabelle 1 zu entnehmen. Für die Überprüfung der Eignung eines potentiellen Patienten beachten Sie die Ein- und Ausschlusskriterien. Abbildung 2 beschreibt die bisherige Rekrutierung der Studie.
 
Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.
Ort Kontaktdaten
Berlin PD Dr. Peter Reichardt, Tel.: 030/94 01-54 800,
E-Mail: peter.reichardt@helios-kliniken.de
Dresden Prof. Dr. Dr. M. Wirth, Tel.: 0351/458-24 47,
E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de
Düsseldorf Prof. Dr. Anja Lorch, Tel.: 0211/810-81 38,
E-Mail: Anja.Lorch@med.uni-duesseldorf.de
Erlangen PD Dr. Peter Goebell, Tel.: 09131/822-31 78,
E-Mail: peter.goebell@uk-erlangen.de
Homburg PD Dr. Julia Heinzelbecker, Tel.: 06841/16-24 700,
E-Mail: julia.heinzelbecker@uks.eu
Köln Prof. Dr. Jan Herden, Tel.: 0221/478-82 108,
E-Mail: jan.herden@uk-koeln.de
Lübeck Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: 0451/500-43 601,
E-Mail: axel.merseburger@uksh.de
Mainz PD Dr. Andreas Neisius, Tel.: 06131/17-71 83,
E-Mail: andreas.neisius@unimedizin-mainz.de
München Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: 089/41 40-25 22,
E-Mail: margitta.retz@tum.de
Münster Dr. Martin Bögemann, Tel.: 0251/834-74 47,
E-Mail: martin.boegemann@ukmuenster.de
Tübingen Prof. Dr. Georgios Gakis, Tel.: 09131/822-31 78,
E-Mail: georgios.gakis@med.uni-tuebingen.de

Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.
Bisheriger Rekrutierungsverlauf

 
 
Einschlusskriterien

- Histologisch oder zytologisch gesichertes Urothelkarzinom
- Lokal fortgeschrittenes, nicht operables oder metastasiertes Urothelkarzinom (messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1)
- Keine vorherige systemische Chemotherapie mit Ausnahme von
            • neoadjuvanter Platin-basierter Chemotherapie mit Rezidiv > 12 Monate nach Therapieende
            • adjuvanter Platin-basierter Chemotherapie nach radikaler Zystektomie mit Rezidiv > 12 Monate nach Therapieende
- Vorliegen von Gewebeprobe für Biomarker-Analyse (archiviertes Gewebe oder neue Probe oder Biopsie des unbestrahlten Tumors)
- ECOG 0 bis 2
- Adäquate Organfunktion
 

Ausschlusskriterien

- Indikation zur kurativen lokalen Therapie
- Vorliegen einer Immunschwäche oder systemische Steroidtherapie oder jegliche andere immunsuppressive Therapie
- Vorherige Krebstherapie mit monoklonalen Antikörpern (innerhalb) 4 Wochen vor Randomisierung
- Vorherige Chemo-, zielgerichtete niedermolekulare oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Therapiebeginn
- Progressive oder behandlungsbedürftige weitere maligne Erkrankung außer Basalzellkarzinom der Haut, Schuppenzellkarzinom der Haut und CIS der Zervix.
- Vorliegen einer autoimmunen Erkrankung, die einer systemischen Therapie in den letzten 2 Jahren bedurfte
- Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Präparat oder einem anderen ko-inhibitativen T-Zell-Rezeptor.


1 AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, AUO@MeckEvidence.de
2 Organgruppe Blasenkarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin
3 Leiterin der klinischen Prüfung (LKP), TU München, Klinikum r. d. I., Urologische Klinik und Poliklinik, Ismaninger Str. 22, 81675 München

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