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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Juli 2015 Epigenetische Marker und Targets beim Multiplen Myelom/Panobinostat synergistisch wirksamer Kombinationspartner

Je besser man epigenetische Prozesse versteht, umso eher findet man künftige therapeutische Targets. Am besten charakterisierte epigenetische Ereignisse sind DNA-Methylierungen, z.B. Hypermethylierungen, die meist mit dem Stilllegen von Genen einhergehen, sagte Felipe Prósper, Pamplona, Spanien. Die medikamentöse Umkehrung epi-genetischer Prozesse beispielsweise durch Histon-Deacetylase-Inhibitoren wie Panobinostat werden zur Optimierung bereits bestehender Regime bei Multiplem Myelom (MM) evaluiert.

So konnte die DNA-Methylierung als negativer Marker bei der AML gezeigt werden, und mit Decitabin und 5-Azacytidin hat man hypomethylierende Substanzen gefunden, die eine Hypermethylierung rückgängig machen. Bei der AML sind die Methyltransferase G9a und DNMT1 an den DNA-Methylierungen beteiligt. Duale Histon-Methyltransferase-Inhibitoren (HMTs) wie BIX01294 und UNC0638 können diese Prozesse in vitro umkehren, so Prósper. Durch Next Generation Sequencing hat man beim MM aberrante Methylierungsmuster identifiziert, die mit dem Krankheitsstadium assoziiert sind. Kaiser et al. haben mit den hypomethylierten Genen GPX3, RBP1, SPARC, RASD1 und TGFBI prognostisch relevante epigenetische Tumorsuppressorgene gefunden, die unabhängig von Zytogenetik, Alter und International Scoring System ein kürzeres Gesamt-überleben bedeuten, sagte Andrew Spencer, Melbourne, Australien. Mittels Dexamethason war die Hypomethylierung von RASD1 als umkehrbar gezeigt worden, ebenso wie die von SPARC durch Lenalidomid. Hypermethylierte Regionen wurden erst während der normalen B-Zell-Differenzierung graduell demethyliert. Das bedeutet offenbar, dass Myelomzellen entweder epigenetische Eigenschaften von undifferenzierten Zellen zurückgewinnen oder eine epigenetische Signatur einer möglichen Myelom-Stammzell-Progenitorzelle behalten haben, so Spencer.

 

DACi bei Bortezomib/Lenalidomid-refraktären Patienten erfolgreich

Die Überexpression von Class-I-Histon-Deacetylasen (HDAC) bei Patienten mit MM sind mit einem kürzeren progressionsfreien und Gesamtüberleben assoziiert. HDAC-Inhibitoren sind synergistisch wirksam in Kombination mit Proteasominhibitoren wie Bortezomib, deren zytotoxische Wirkung sie verstärken, sagte Spencer. In MM-Proben, die gegen HDAC-Inhibitoren resistent waren, konnte eine 35-Gen-Signatur identifiziert werden, in der der Signalweg zur Regulation des Actin-Zytoskeletts verstärkt war. Die Kombination von HDAC-Inhibitor mit gegen das Actin-Zytoskelett gerichteten Inhibitoren optimierte die Wirkung des HDAC-Inhibitors und konnte die Resistenz gegen HDAC-Inhibitoren aufheben.

Um die Therapie des Multiplen Myeloms zu optimieren, werden nun Kombinationen aus (Histon- sowie non-Histon Targets) Deacetylase-Inhibitoren (DACi) wie Panobinostat mit Proteasominhibitoren klinisch evaluiert. Die PANORAMA-I-Studie mit 768 Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (rrMM) verlängerte unter Panobinostat/Bortezomib/Dexamethason das progressionsfreie Überleben signifikant (12,1 vs. 8,1 Monate, p<0,0001). Besonders profitierte die Subgruppe der mit Bortezomib + IMiD-Vortherapierten (7,8 Monate längeres PFS). Panobinostat hat daraufhin im Februar 2015 als erster pan-DAC-Inhibitor die FDA-Zulassung zur Behandlung von Patienten mit rrMM erhalten für Patienten mit mindestens 2 Vortherapien, darunter Bortezomib und ein immunmodulierendes Therapeutikum (IMiD), so Jamie Cavenagh, London.

Durch HDAC-Inhibition können Myelomzellen wieder empfindlich gegenüber Proteasominhibitoren und IMiDs werden. Dies ermöglicht neue optimierte Kombinationstherapien: Panobinostat plus Lenalidomid und Dexamethason konnte in einer auf dem diesjährigen ASCO veröffentlichten Phase-II-Studie zeigen, dass von 20 rrMM-Patienten bei 9 ein objektives Ansprechen erreicht wurde, 6 von ihnen waren Lenalidomid-refraktär. Die Viererkombination Panobinostat, Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason hat in einer Phase-I-Studie bei 56 rrMM-Patienten mit bis zu 4 Vortherapien ein objektives Ansprechen (ORR) von 90% erreicht, bei guter Verträglichkeit (am häufigsten traten Fatigue und Neutropenie auf). Panobinostat wird nun in anderen Kombinationen sowie als Erhaltungstherapie evaluiert, sagte Hermann Einsele, Würzburg. Panobinostat plus Carfilzomib konnten in einer Phase-I/II-Studie bei rrMM-Patienten eine ORR von 75% und eine klinische Benefitrate von 87% erreichen. Auch in Kombination mit Pomalidomid verstärkt ein DACi dessen Wirksamkeit, hier laufen bereits Studien, z.B. mit Ricolinostat, Dexamethason und Pomalidomid (NCT01997840). Ein interessantes Feld eröffnet zudem die Kombination epigenetischer Therapien mit monoklonalen Antikörpern, so Einsele, besonders vielversprechend seien anti-CD38-Antikörper wie Daratumumab, MOR202 oder SAR650984. Das Typ2-Transmembran-Glykoprotein CD38 wird auf Myelomzellen hoch exprimiert. In Monotherapie hat Daratumumab in der auf dem ASCO präsentierten Sirius-Studie bei stark vorbehandelten rrMM-Patienten immerhin eine ORR von 29% und ein medianes PFS von 3,7 Monaten gezeigt. In Kombination mit dem DACi können möglicherweise  Resistenzmechanismen überwunden sowie die Antikörper-vermittelte Zytotoxizität verstärkt werden; diese Hypothese gilt es in künftigen Studien zu prüfen, schloss Einsele.

 

ab

Quelle: Satellitensymposium „Epigenetics in the pathogenesis and treatment of multiple myeloma“, 11.06.2015, Wien; Veranstalter: Novartis Oncology

Literatur:

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