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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Januar 2007 Endometriumkarzinom: Diagnostik und stadienabhängige Therapie

T. Hawighorst, G. Emons, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Georg-August-Universität Göttingen.

Das Endometriumkarzinom (EC) ist in den westlichen Industrieländern die häufigste bösartige Erkrankung des weiblichen Genitaltraktes. Unter allen Malignomerkrankungen der Frau nimmt das Endometriumkarzinom in der Inzidenz mit jährlich 142.000 Neuerkrankungen weltweit die 7. Stelle ein [3]. In den USA ist das Endometriumkarzinom das vierthäufigste Karzinom nach dem Mamma-, Bronchial- und Kolonkarzinom. Eine von 37 Frauen in den USA erkrankt im Laufe ihres Lebens an einem Endometriumkarzinom. In Deutschland werden jedes Jahr ca. 11.300 neue Fälle registriert, damit rangiert das Endometriumkarzinom auf Platz 4 aller bösartigen Erkrankungen bei Frauen [14]. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit fortschreitendem Alter an und erreicht einen Gipfel zwischen 75 und 80 Jahren. Etwa 2-4% aller Endometriumkarzinomfälle werden bei Frauen unter 45 Jahren registriert [11,15]. Das 5-Jahres-Überleben beträgt etwa 90% in den Stadien Ia und Ib, 81% im Stadium Ic, 80% im Stadium IIa, 50% im Stadium IIIc und sinkt auf knapp 20% im Stadium IV [7]. Das mittlere 5-Jahresüberleben wird in den Ländern mit der höchsten Inzidenz zwischen 72% in Europa und 84% in den USA angegeben [3].
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Ätiologie und Pathogenese
Es sind derzeit zwei verschiedene Entitäten von Endometriumkarzinomen bekannt [3,10,11]. Diese unterscheiden sich grundlegend hinsichtlich Ätiologie, Pathogenese und klinischem Verlauf. Das östrogenassoziierte (sogenanntes Typ-I-Karzinom) Endometriumkarzinom ensteht in der Regel über eine charakteristische Sequenz von hyperplastischen Veränderungen des Endometriums, deren präkanzeröse Potenz kontinuierlich zunimmt. Hyperöstrogene Zustände (anovulatorische Zyklen, metabolisches Syndrom mit Adipositas, östrogenproduzierende Tumoren, PCO-Syndrom, Langzeiteinnahme von Östrogenen ohne Gestagenschutz), eine Tamoxifen-Therapie sowie das HNPCC-Syndrom als autosomal-dominant vererbte Erkrankung gelten als gesicherte Risikofaktoren beim Typ-I-Endometriumkarzinom [3,10]. Das nichtöstrogenassoziierte Endometriumkarzinom (Typ II) entsteht wahrscheinlich durch eine maligne Transformation des atrophischen Endometriums der älteren Frau. Die einzigen bis heute bekannten Risikofaktoren für den Typ II des Endometriumkarzinoms sind Alter (höhere statistische Wahrscheinlichkeit von Mutationen) und der Zustand nach pelviner Bestrahlung [5,10,26].

Histopathologie
Bis auf wenige Ausnahmen sind Endometriumkarzinome Adenokarzinome. Das endometrioide Adenokarzinom stellt mit ca. 80% den Großteil der Endometriumkarzinome dar [3]. Diese sind überwiegend östrogenabhängig (Typ I). Die Präkanzerose der Typ-I-Karzinome ist die atypische Hyperplasie. Prototypen des nichthormonabhängigen Typ-II-Karzinoms sind das seröse und das klarzellige Karzinom. Als Vorstufe der serösen Tumoren gilt das endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC). Die Prognose des serösen Karzinoms muss, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von knapp 30%, als sehr schlecht angesehen werden. Auch die Klarzellkarzinome gehen mit einer schlechten Prognose einher, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 40%.

Symptome und Diagnostik
Als klassisches Symptom des Endometriumkarzinoms gilt die uterine Blutung bei postmenopausalen Frauen. Befunde wie eine Hämato- oder Pyometra müssen selbstverständlich auch auf ein Karzinom hin abgeklärt werden. Bei prämenopausalen Frauen – insbesondere bei jenen aus den oben beschriebenen Risikogruppen – sollten Blutungsstörungen Anlass zu besonderer Aufmerksamkeit sein [2,16]. Bei symptomatischen Patientinnen ist zur Abklärung/Diagnosesicherung eine Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio notwendig [20]. Hierbei ermöglicht die Hysteroskopie insbesondere eine Beurteilung des Zervikalkanals zur Differenzierung zwischen Stadium I und II.

Therapie des Endometriumkarzinoms
Grundpfeiler der Therapie des Endometriumkarzinoms ist die adäquate Operation. Das traditionelle Konzept für die Behandlung des Endometriumkarzinoms bestehend aus Hysterektomie (ggf. mit Resektion einer Scheidenmanschette), Adnexektomie und postoperativer Radiotherapie kann als therapeutischer Standard nicht mehr akzeptiert werden. Die bislang zur Festlegung des weiteren operativen Vorgehens intraoperativ durchgeführten Schnellschnittuntersuchungen wie myometrane Infiltration, Grading, scheinen als risikoprädiktive Tumorcharakteristika ungeeignet zu sein [15]. Auch die Entscheidung zur paraaortalen Lymphonodektomie sollte wegen des möglichen Vorliegens von paraaortalen „Skip-Metastasen“ nicht von einer Schnellschnittuntersuchung der pelvinen Lymphknoten abhängig gemacht werden. Zudem stellt eine postoperative Radiotherapie keine ausreichende Kompensation für ein weniger radikales operatives Vorgehen dar [15,16].
Es setzen sich zunehmend radikalere operative Behandlungskonzepte durch, die sowohl einen wichtigen therapeutischen Effekt haben, als auch den gezielten Einsatz einer zusätzlichen Strahlentherapie ermöglichen [2,15,16,21].

Stadienabhängige operative Therapie
Ein systematisches operatives Staging gilt nach der FIGO-Klassifikation 1988 als verbindlich und ist für die meisten Frauen mit Endometriumkarzinom die entscheidende Basistherapie, die auch den gezielten Einsatz zusätzlicher adjuvanter Maßnahmen ermöglicht [15,16]. Das operative Staging setzt in den FIGO-Stadien I-III eine Exploration des Abdomens mit Hysterektomie und beidseitiger Adnexexstirpation sowie die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (LNE) voraus. Der Hauptnutzen der routinemäßigen Lymphonodektomie liegt darin, nodalnegativen Patientinnen die externe Radiotherapie zu ersparen. Zudem hat die Lymphonodektomie den möglichen Nutzen, histologisch unentdeckt gebliebene Mikrometastasen zu entfernen. Auch Patientinnen mit befallenen retroperitonealen Lymphknoten profitieren von der Durchführung einer radikalen Lymphonodektomie [2,9,15,16,21].
Die Entnahme einer Spülzytologie aus dem Douglas’schen Raum, den parakolischen Rinnen und aus dem subdiaphragmatischen Raum ist Bestandteil der noch gültigen FIGO-Stadieneinteilung, obgleich der prognostische Wert jedoch angezweifelt wird. Lediglich in den Stadien pT1a bzw. pT1b, G1 oder G2 ist die LNE fakultativ [2, 9,15,16, 21]. Dies setzt jedoch eine sorgfältige histo-pathologische Präparateaufarbeitung voraus. Bei Vorliegen eines Stadiums pT2b (Befall des endo­zervikalen Stromas) ist eine erweiterte radikale Hysterektomie durchzuführen [2,9,15,16,21]. Durch die Kombination von radikaler Operation und adjuvanter Radiotherapie kann die Prognose von Patientinnen im Stadium FIGO III verbessert werden [2,16]. Daher wird im Stadium pT3a ein Tumordebulking mit Omentektomie empfohlen. Im Falle des Endometriumkarzinoms Stadium pT3IIIb (vaginale Ausdehnung) sollte bei gegebener lokaler Operabilität möglichst eine erweiterte radikale Hysterektomie mit partieller/vollständiger Kolpektomie durch­geführt werden. Sofern der Allgemeinzustand der Patientin es zulässt, sollte in allen Fällen, bei denen eine vollständige Entfernung der Tumormanifestationen möglich erscheint, eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt werden [2,9,16,21]. Auch in nicht mehr kurablen fortgeschrittenen Stadien ist eine operative Intervention (Hysterektomie im Sinne der Blutungsprophylaxe; Debulking von großen Tumormassen) meist mit einem Nutzen für die Patientin verbunden und verbessert die Effizienz der systemischen und strahlentherapeutischen palliativen Maßnahmen [2,9,15,16,21]. Die Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die deutschen Leitlinien zur stadiengerechten Operation [9].
Bei einem serösen oder klarzelligen Endometriumkarzinom sollten zusätzlich zur stadiengerechten Operation (einschließlich pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie) eine Omentektomie sowie die Entnahme multipler Peritonealbiopsien erfolgen [9,21].
Bei Vorliegen relevanter Komorbiditäten kann auf die Lymphonodektomie verzichtet werden. Allerdings darf die fehlende Infrastruktur zur Betreuung multimorbider Patientinnen oder die fehlende Erfahrung des Operateurs mit der Lymphonodektomie bei adipösen Patientinnen nicht der Grund für den Verzicht auf eine stadiengerechte Operation sein [2]. Die Primäroperation beim Endometriumkarzinom sollte – auch in vermeintlich frühen Stadien – möglichst in entsprechend ausgewiesenen gynäkologisch-onkologischen Zentren durchgeführt werden [15]. 0

Strahlentherapie
Mehrere prospektiv randomisierte Studien zeigten übereinstimmend, dass im Stadium pT1 und pT2 eine adjuvante stadien- und risikoadaptierte Strahlentherapie nach einer Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Endometriumkarzinom nicht verbessert. Lediglich die lokale Kontrolle wurde durch diese strahlentherapeutische Maßnahme verbessert [1,8,19, 24]. Sowohl die Leitlinien der AGO als auch des National Comprehensive Cancer Network empfehlen deshalb für pN0 Patientinnen (komplette LNE vorausgesetzt!) des Stadiums I bei zusätzlichen Risikofaktoren sowie des Stadiums II nur eine vaginale Brachytherapie [9,21]. In fortgeschrittenen Stadien (pT3, pT4a, pN1 = FIGO IIIc) ist die Indikation für eine Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Tumorausbreitung zu stellen.
Basierend auf dem bestehenden Datenpool und in Übereinstimmung mit den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wird daher der Behandlungsalgorithmus in Tabelle 2 empfohlen.
Bei inoperablen Patientinnen besteht die Indikation zu einer primären Strahlentherapie (in der Regel kombinierte Tele-Brachytherapie). Bei kleinen Tumoren, schwerwiegenden Komorbiditäten oder bei sehr alten Patientinnen kann hierbei auch nur eine Brachytherapie durchgeführt werden [2,21,25]. 1

Systemische Therapie
Eine primär endokrine, konservative, fertilitätserhaltende Therapie (kontinuierliche orale Gabe von Megestrolacetat oder Medroxyprogesteronacetat über mindestens 3 Monate) kann nach entsprechender Aufklärung über die hohe Rezidivwahrscheinlichkeit, die Möglichkeit des Progresses unter Therapie und der Notwendigkeit engmaschiger Nachsorgeuntersuchungen bei Frauen mit gut differenziertem, endometroiden Endometriumkarzinom im Stadium T1a und dringendem Kinderwunsch erwogen werden [4,10,12,22]. Eine Schwangerschaft sollte erst nach einem unauffälligen Re-Staging angestrebt werden. Nach erfülltem Kinderwunsch ist dann die entsprechende stadiengerechte Therapie erforderlich. Für ältere Frauen mit signifikanten Komorbiditäten und hochdifferenziertem Endometriumkarzinom des Stadiums I ist eine primär endokrine Therapie dann gerechtfertigt, wenn ihnen eine chirurgische und/oder strahlentherapeutische Behandlung nicht zugemutet werden kann [15].
Eine adjuvante endokrine Therapie mit Gestagenen hat keinen gesicherten Nutzen [11]. In einer Studie konnte für Patientinnen mit optimal operiertem Endometriumkarzinom der Stadien III und IV (keine hämatogenen Metastasen) ein Vorteil durch eine adjuvante Chemotherapie (Adriamycin plus Cis­platin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost nachgewiesen werden. Dies galt auch für High-risk-Karzinome [23].

Rezidiv und Palliative Therapie
Vaginale Rezidive sind insbesondere bei früher Erkennung einer kurativen Therapie (Operation, ggf. Exenteration und/oder Radiotherapie) zugänglich [18]. Beim Beckenwandrezidiv wird in der Regel die Bestrahlung bevorzugt, falls zuvor keine adjuvante Radiotherapie durchgeführt wurde. Bei einem Rezidiv oder einem metastasierten Endometriumkarzinom (Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr möglich) ist zunächst ein endo­kriner Therapieversuch (Gestagene, z.B. 200 mg MPA/Tag oder Tamoxifen) zu beginnen, wenn die längere Latenzzeit bis zum klinischen Ansprechen abgewartet werden kann und ein Progesteronrezeptor-positiver Tumor vorliegt [2,3,6]. Erst beim Versagen dieses ersten endokrinen Therapieschrittes ist eine Chemotherapie gerechtfertigt.
Eine klare Indikation für die Anwendung einer zytostatischen Firstline-Therapie besteht im Falle von Rezeptornegativität, schlechter Differenzierung und rasch progredientem Tumorwachstum, insbesondere beim Befall parenchymatöser Organe. Nach derzeitiger Datenlage kann davon ausgegangen werden, dass die Effektivität einer zytostatischen Behandlung durch eine vorangegangene endokrine Therapie nicht negativ beeinflusst wird. Wirksame Zytostatika sind Adria­mycin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Doce­taxel [2, 6, 9,17,21]. Dabei erzielte die Gabe von Doxorubicin und Cisplatin (AP) die bisher besten Ansprechraten (Remission von 44%) und galt deshalb bislang als Therapiestandard für das metastasierte Endometriumkarzinom [15]. Ein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde nicht festgestellt [6,17]. Die G-CSF-unterstützte Gabe von AP + Paclitaxel erbrachte im Vergleich zum „Therapiestandard“ AP zwar eine signifikante Verbesserung der Responserate und -dauer sowie eine leichte Verbesserung des Gesamtüberlebens, allerdings auf Kosten einer deutlichen Zunahme der Toxizität [13]. Angesichts des geringen Nutzens dieses hochaggressiven Regimes hinsichtlich des Überlebens werden nun weniger toxische Kombinationen (z.B. Carboplatin plus Paclitaxel) evaluiert. Aufgrund der unbefriedigenden Datenlage sollten Patientinnen mit Endometriumkarzinom möglichst im Rahmen von qualifizierten Studien therapiert werden.

Fazit
Das traditionelle Konzept für die Behandlung des Endometriumkarzinoms bestehend aus Hysterektomie (ggf. mit Resektion einer Scheidenmanschette), Adnexektomie und postoperativer Radiotherapie kann als therapeutischer Standard nicht mehr akzeptiert werden. Das operative Staging einschließlich der pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie (fakultativ im Stadium pT1a, pT1b, G1, G2) stellt die wichtigste Komponente der Primärtherapie des Endometriumkarzinoms dar. Eine postoperative Radiotherapie stellt keine ausreichende Kompensation für ein weniger radikales operatives Vorgehen dar. In allen Fällen, bei denen eine vollständige Entfernung der Tumormanifestationen möglich erscheint, sollte bei gutem Allgemeinzustand der Patientin eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt werden.
Der Nutzen einer adjuvanten endokrinen Therapie konnte bisher nicht belegt werden. Ein Scheidenrezidiv kann insbesondere bei früher Erkennung kurativ therapiert werden. In der palliativen Situation sollten bei gut differenzierten und rezeptorpositiven Tumoren zunächst endokrine Therapien eingesetzt werden, sofern keine hohe Eilbedürftigkeit vorliegt. In allen anderen Fällen oder bei primärem Progress unter endokriner Therapie ist eine palliative Chemotherapie indiziert. Die Wirksamkeit der verfügbaren Chemotherapien ist trotz relevanter Toxizität nur von kurzer Dauer.

Quelle: Literatur
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