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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Januar 2004 Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in der Pankreaskarzinomdiagnostik

Diagnostik des Pankreaskarzinoms

H. Amthauer, J. Ruf, R. Felix, Klinik für Strahlenheilkunde und PET-Zentrum Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit Fluordeoxyglukose (FDG) bildet in zunehmendem Maße einen Eckpfeiler in der onkologischen Diagnostik. Auch beim Pankreaskarzinom ergeben sich Schlüsselindikationen für die Primärdetektion und Differentialdiagnostik unklarer Pankreasprozesse sowie dem präoperativen Ausschluss von Fernmetastasen. Im Vergleich zur konventionellen Schnittbildgebung zeichnet sich ebenfalls eine verlässliche Rezidivdetektion durch die FDG-PET ab. Darüber hinaus können auch Aussagen zur Prognose und zum Therapieansprechen mittels FDG-PET getroffen werden. Neben der Entwicklung weiterer tumorspezifischer PET-Tracer ist durch die Möglichkeit kombinierter PET/CT-Bildgebung ein zusätzlicher Durchbruch in der funktionellen Bildgebung zu erwarten.
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Bildgebende Verfahren
Für die Primärdetektion von Adenokarzinomen des Pankreas stehen sowohl invasive wie nicht-invasive bildgebende Verfahren zur Verfügung. In die erste Gruppe sind endoskopische Techniken wie die ERCP und die Endosonographie einzuordnen, welche neben der reinen Bildgebung zusätzlich die Durchführung von Interventionen (z.B. Stent-Platzierung) oder Biopsien erlauben (1,2).
Unter den nicht-invasiven bildgebenden Modalitäten ist die Computertomographie (CT) als Standardschnittbildverfahren in der Pankreasdiagnostik zu nennen. Für die Spiral-CT werden Sensitivitäten von 65-100% und Spezifitäten von 46-74% für die Detektion eines Pankreaskarzinoms angegeben (3). In den letzten Jahren sind aber auch diagnostische Fortschritte mit der Magnetresonanztomographie (MR) erzielt worden. Mit zusätzlicher Durchführung einer MRCP und MR-Angiographie in derselben Sitzung („one-stop-shop“) werden Sensitivitäten bis zu 95% und Spezifitäten bis zu 82% für die Karzinomdetektion erzielt (4,5). Ein direkter Vergleich beider Verfahren bleibt jedoch schwierig: Zum einen besteht zwischen den einzelnen Studien oft eine erhebliche Variation der Untersuchungsprotokolle, (z.B. MR mit oder ohne MRCP bzw. MR-Angiographie), zum anderen wird den diagnostischen Vorteilen technologischer Neuerungen (z.B. Mehrzeilen-CT) nicht ausreichend Rechnung getragen.
Gemeinsam bleibt der bildgebenden Diagnostik jedoch das Problem der Früherkennung und der Differentialdiagnose Pankreaskarzinom versus Veränderungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis. Die morphologische Bildgebung kann zwar hinreichend verlässlich raumfordernde Prozesse darstellen, die wichtige Differenzierung zwischen benigner und maligner Erkrankung unterliegt jedoch Einschränkungen (6). Diese sind mitunter dadurch bedingt, dass die genannten, auf der Morphologie eines Gewebes beruhenden Verfahren einem wichtigen Charakteristikum pathologischer Gewebeveränderungen, ihrer (Patho-)Biochemie, nicht gerecht werden. Der Bedarf für die Darstellung von z.B. Tumorstoffwechsel mittels funktioneller Bildgebung ist somit gegeben.

Grundlagen der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Die PET ist ein nuklearmedizinisches Verfahren, welches nicht-invasiv und mit hoher räumlicher Auflösung die Verteilung von Radioaktivitätskonzentrationen messen und bildlich (tomographisch) darstellen kann. In Abhängigkeit vom verwendeten Radiopharmakon lassen sich somit unterschiedliche tumorbiologische Aspekte analysieren. Grundlage hierfür ist die Darstellung der Stoffwechselaktivität bzw. der Nachweis der Zellproliferation.
Derzeit findet die PET mit Fluor-18 markierter Fluordeoxyglukose am häufigsten für onkologische Fragestellungen Anwendung. Der Einsatz dieses Tracers in der Onkologie geht auf die Beobachtungen Otto Warburgs zurück, welcher eine gesteigerte Glykolyse bei Malignomzellen nachwies (7). Im Gegensatz zur physiologischen Glukose nimmt Deoxyglukose nach zellulärer Aufnahme und Phosphorylierung als „falscher Metabolit“ nicht an den weiteren Prozessen der Glykolyse teil. Es kommt somit zur intrazellulären Anhäufung des Tracers, zum sogenannten „metabolic trapping“. Diese Akkumulation ist proportional zum Glukoseverbrauch des Zielgewebes; somit kann das stoffwechselaktive Tumorgewebe dargestellt werden. Bei dieser vereinfachten Darstellung ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die Glukoseakkumulation nicht nur von Tumorentität zu Tumorentität variiert, sondern, wie bereits bei Pankreaskarzinomzellen demonstriert wurde, von der Expression von Schlüsselenzymen (z.B. Hexokinase) oder Transportermolekülen (z.B. GLUT-1-Transporter) beeinflusst wird (8). 0 1

Ergebnisse der FDG-PET in der Primärdiagnostik
Die FDG-PET erfasst Pankreaskarzinome mit einer Sensitivität von 71-100% und einer Spezifität von 64-90% (9-20) und weist im Vergleich zur CT-Diagnostik bei der Frage der Dignitätsbeurteilung einer Pankreasraumforderung eine deutlich bessere Sensitivität und Spezifität auf (Tab. 1).
Sie stellt somit eine valide und verlässliche Detektionsmodalität für die Primärdiagnostik des Adenokarzinoms dar. Naturgemäß ist wegen der reinen Darstellung von Stoffwechselvorgängen eine Bestimmung der lokalen Resektabilität und des T-Stadiums eines Tumors aufgrund der eingeschränkten anatomischen Details nicht möglich. Hinsichtlich der Frage der Infiltration von lokoregionären Lymphknoten liegt sowohl für die Bildgebung mit FDG-PET als auch mit MRT eine eingeschränkte Treffsicherheit vor (21). Demgegenüber ist ein wesentlicher diagnostischer Faktor für eine kurative Therapie – der Auschluss von Fernmetastasen – nur durch die Möglichkeit der Ganzkörperuntersuchung mittels FDG-PET bestimmbar. Somit können in ca. 40% der Fälle bisher unbekannte Fernmetastasen entdeckt, und somit nicht kurative Operationen vermieden werden (22). Ein Gesichtspunkt der unter Kosten/Nutzenabwägungen hohe Relevanz besitzt.
Bereits Mitte der 90er Jahre zeichnete sich ein Nutzen der FDG-PET für die Differentialdiagnostik des Pankreaskazinoms versus chronischer Pankreatitis ab (19). Gerade für diese Fragestellung sind neben der rein qualitativen Auswertung der Bilddaten in der visuellen Analyse semiquantitative Messungen des Glukoseverbrauchs, die Bestimmung eines standardisierten Aufnahmewerts, des SUV (Standard Uptake Value), sehr vielversprechend. Dieser Parameter normiert eine regional gemessene Radioaktivitätskonzentration auf die injizierte Gesamtaktivität unter Berücksichtigung des Körpergewichts. Anhand eines SUV-Schwellenwertes kann eine verbesserte Diskriminierung zwischen benignen und malignen Prozessen erzielt werden (Abb. 1) (10,15,23).
In der klinischen Anwendung können falsch positive Befunde in erster Linie durch eine erhöhte Glukoseutilisation in akut entzündlichen Veränderungen bzw. einem akuten Schub einer chronischen Pankreatitis bedingt sein (22). Inwieweit Patienten bei erhöhten Surrogatparametern für eine entzündliche Aktivität des Pankreas (z.B. CRP oder Lipase im Serum) von einer FDG-PET Untersuchung ausgeschlossen werden sollten, ist nach aktueller Datenlage noch nicht abschließend geklärt. Auch hinsichtlich der Beeinflussung der PET-Untersuchung durch ERC/P bzw. die Einbringung eines Stents in D. choledochus/D. pancreaticus liegen noch keine abschließenden Studienergebnisse vor.
Eine Verbesserung der Spezifität kann durch die Modifikation des Untersuchungsprotokolls erzielt werden. Wurde in anfänglichen Studien nach intravenöser Applikation von FDG eine Ganzkörperaufnahme nach einer Uptake-Phase von ca. 45 bis 90 Minuten vorgenommen, sehen einige Autoren eine Verbesserungsmöglichkeit in der Anwendung von zweizeitigen Untersuchungsprotokollen bzw. der Durchführung von Spätaufnahmen. Grundlage hierfür ist die Beobachtung, dass die FDG-Aufnahme in malignen Zellen ein Plateau erreicht, während in Entzündungszellen im gleichen Zeitraum eine Abnahme der Speicherung vorliegt (22, 24, 25).
Falsch negative Befunde können durch eine Hyperglykämie zum Untersuchungszeitpunkt verursacht werden (26). Eine Beeinträchtigung der Untersuchungsergebnisse durch eine Diabetes mellitus Erkrankung kann nicht abschließend beurteilt werden. Weiterhin muss auf die Möglichkeit falsch negativer Befunde hingewiesen werden, die sich z.B. aus der relativen Zellarmut eines stromareichen Pankreaskarzinoms ergeben können (22). Bei gesicherten Pankreaskarzinomen kann durch die quantitative Messungen des Glukoseumsatzes, ähnlich wie bei anderen Tumorentitäten eine Aussage über Prognose und Therapieansprechen getroffen werden (27). 2

Ergebnisse der FDG-PET in der Rezidivdiagnostik
Ein weiteres Einsatzgebiet der FDG-PET stellt die frühzeitige Detektion von Rezidiven des Pankreaskarzinoms dar. Mit dem Hintergrund einer optimierten Therapie durch neue, vielversprechende adjuvante Therapiekonzepte wie z.B. Chemotherapieprotokolle (28,29), gewinnt diese Fragestellung zunehmend an Bedeutung.
Die Diagnose eines Karzinomrezidivs wird in den meisten Fällen durch das Auftreten klinischer Symptome (z.B. Schmerzen, Gewichtsverlust) oder dem Anstieg von serologischen Tumormarkern gestellt. Der Tumormarker CA-19-9 hat sich in dieser Funktion als sehr verlässlich erwiesen (Abb. 2) (30). Doch auch im Falle eines Tumormarkeranstiegs kann der Ort der Rezidivmanifestation nur mittels bildgebender Verfahren charakterisiert werden. Da das lokoregionäre Rezidiv mit am häufigsten auftritt, steht die morphologische Bildgebung vor dem Problem der postoperativ veränderten Anatomie und insbesondere vor der schwierigen Differenzierung posttherapeutische Fibrose versus Tumorrezidiv (31). Bei dieser Fragestellung erlaubt die FDG-PET eine verlässlichere Differenzierung (22, 32-34).
Die Bewertung für den Einsatz der FDG-PET in der Pankreasdiagnostik für zuvor genannte Indikationen wurde in der 3. deutschen interdisziplinären Konsensuskonferenz 2000 festgelegt (35) (Tab. 2). 3 4

Schlussfolgerungen
Die vorliegenden Daten zeigen, dass der Einsatz der FDG-PET einen hohen Stellenwert in der Differentialdiagnostik von Pankreasraumforderungen besitzt und aufgrund der hohen Sensitivität eine sehr sichere Ausschlussdiagnostik ermöglicht. Im präoperativen Staging, bedingt durch die Ganzkörperuntersuchungstechnik, liegt die Überlegenheit im Nachweis bzw. Ausschluss von Fernmetastasen. Der Nachweis von Tumorrezidiven ist ebenfalls zuverlässig möglich und erst durch verbesserte adjuvante Behandlungsstrategien klinisch relevant.
Ein fundamentaler Wandel in der PET-Diagnostik ist auch durch sogenannte PET/CT-Tomographen, Hybridsystemen mit integriertem Mehrschicht-Spiral-CT, zu beobachten: Die (nahezu) simultane Akquisition von PET- und CT-Daten erlaubt ein Höchstmaß an diagnostischer Information durch eine integrierte Darstellung (sog. Bildfusion) von Anatomie und metabolischer Information. Der Stellenwert der kombinierten PET/CT mit FDG für die Pankreasdiagnostik lässt hier insbesondere auch für die Frühdiagnostik eines Pankreaskarzinoms eine weitere Verbesserung erwarten.

Quelle: Literatur
1. Ponchon T, Pilleul F. Diagnostic ERCP. Endoscopy. 2002, 34(1):29-42

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4. Lopez Hanninen E, Amthauer H, Hosten N, Ricke J, Bohmig M, Langrehr J, Hintze R, Neuhaus P, Wiedenmann B, Rosewicz S, Felix R. Prospective evaluation of pancreatic tumors: accuracy of MR imaging with MR cholangiopancreatography and MR angiography. Radiology. 2002;224(1):34-41

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