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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. September 2017
Seite 2/3



Immunmodulierende Substanzen

Thalidomid und seine Derivate Pomalidomid und Lenalidomid vermitteln ihre Wirkung durch Modifizierung des Bindungsverhaltens des Adapterproteins Cereblon (CRBN) (4), welches zusammen mit anderen Komponenten eine E3 Ubiquitin-Ligase formt. Bindung von Thalidomid und seiner Derivate an CRBN erhöht die Affinität der Ligase für die Transkriptionsfaktoren IKZF1 und IKZF3 (5); Lenalidomid zusätzlich für die Casein-Kinase CK1alpha (6). Durch die Ubiquitinierung der Transkriptionsfaktoren kommt es darauffolgend zu einer Degradation der Substrate durch das Proteasom, was zu einem IL-2-Release und somit zu einer Aktivierung/Co-Aktivierung von T-Zellen und verminderten Expression von IRF4 und dessen Downstream-Target MYC führt. Insbesondere beim ABC-Typ-DLBCL, welches aufgrund seiner MYD88- und CARD11-Mutationen von IRF4 und NF-kB abhängig ist, führt die Down-Regulation von IRF4 zum Zelltod (7). Des Weiteren zeigte Lenalidomid in präklinischen Studien antiangiogene Eigenschaften (8) und in Kombination mit Rituximab eine vermehrte „Natural Killer“(NK)-Zell-Funktion sowie vermehrte Antikörper-vermittelte Zelltoxizität (9).

Durch ihren immunmodulierenden Effekt führen die bereits in der Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzten Thalidomid-Derivate nicht nur zu einem direkten Zelltod sowie Reduktion der Proliferationsrate und verminderten Angiogenese, sondern u.a. auch zu einer Herabsetzung der Schwelle für die Aktivierung von NK-T-Zellen (10) und somit zu einem vermehrten NK-Zell-vermittelten Zelltod. Des Weiteren kommt es unter Lenalidomid zu einem Zellzyklus-Arrest durch verminderte c-MYC, aber vermehrte p21-Expression (11). Ein synergistischer Effekt in der Down-Regulation von IRF4 kann durch die Kombination von Lenalidomid mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib erreicht werden und stellt somit eine interessante Kombinationstherapie dar (7).

Zurzeit wird Lenalidomid als Mono- oder Kombinationstherapie zur Behandlung von NHL in mehreren klinischen Studien getestet. So konnte im Rahmen der NHL-002-Studie wie auch der EMERGE-Studie ein Benefit von Lenalidomid beim rezidivierten MCL gezeigt werden. Dies führte zur Zulassung von Lenalidomid in der Behandlung des MCL durch die amerikanische FDA und die europäische EMA. Der Stellenwert von Lenalidomid bei anderen NHL wie z.B. FL oder DLBCL wird zurzeit in Rahmen von Studien evaluiert.

Während die Ansprechrate von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab in der Erstlinientherapie des MCL in einer Phase-II-Studie 92% (CR: 64%) (12) erreichte, zeigte eine Kombinationstherapie von Lenalidomid, Bendamustin und Rituximab bei refraktärem/rezidiviertem (r/r) MCL eine Ansprechrate von 79% (CR: 55%) während der Induktions- und Konsolidierungsphase (13). Beim DLBCL vom ABC-Typ, welches nach R-CHOP-Therapie mit einem 5-Jahres-Überleben von nur 35% (14) bzw. 16% (15) einhergeht, konnte durch die Erweiterung des R-CHOP-Regimes mit Lenalidomid eine ORR von 98% (CR: 80%) und ein OS von 78% nach 2 Jahren erreicht werden (16).


Checkpoint-Inhibitoren

Als Regulator der Immunantwort spielt die Checkpoint-Inhibition eine wichtige Rolle in der Differenzierung zwischen eigenen bzw. fremden Zellen durch das Immunsystem und hilft, Autoimmunreaktionen zu vermeiden. So führt die Expression von Programmed Cell Death 1 Ligand (PD-L1) auf der Zellmembran von normalen wie auch malignen Zellen, nach Bindung mit dem auf T-Zellen exprimierten Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-Rezeptor unter anderem zu einer Unterdrückung der Src homology Phosphatase 2 (SHP-2) und somit zu einer verminderten Zytokin-Produktion, welche zu einer vermehrten Toleranz und verringerten Proliferation von T-Zellen führt. Sowohl die Reed-Sternberg-Zellen des cHL als auch das mediastinale B-Zell-Lymphom zeichnen sich durch ein Amplifikation im Chromosom 9p aus, welches hierdurch auch zu einer Überexpression von PD-L1/PD-L2 führt (17) und eine genetische Rationale der Therapie mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren darstellt. In verschiedenen Studien zeigten die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab vielversprechende Ansprechraten bei Patienten mit r/r cHL (66%) (18), FL (40%) (19) und DLBCL (36%) (19) und konnten auch beim r/r ZNS- und Hoden-Lymphom ein vielversprechendes Ansprechen erreichen (20).

Ein weiterer Ansatz der Checkpoint-Inhibition erfolgt durch die Blockade von cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4), welches nach Aktivierung der T-Zelle durch seine Translokation aus dem intrazellulären Pool auf die Plasmamembran zu einer Reduktion der CD28/B7-Interaktion führt und somit die Ko-Stimulation der T-Zelle durch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) aufhebt. In einer kleinen Phase-I-Studie mit 18 r/r NHL-Patienten konnte hierdurch ein Anti-Tumor-Effekt mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab erreicht werden (21).


CAR-T-Zell-Therapie

Eine weitere Entwicklung der Immuntherapie stellt die Verwendung von modifizierten T-Zellen mit chimerischen Antigen-Rezeptor (CAR) dar, welche als „breakthrough therapy“ durch die amerikanische FDA eingestuft worden ist. Bei diesem Therapieansatz werden Patienten-eigene T-Zellen durch Leukapherese gewonnen und anschließend molekulargenetisch modifziert, um im Falle von CD19-positiven Lymphomen einen chimerischen Anti-CD19-Rezeptor zu exprimieren. Der chimerische Rezeptor ist hierbei ein transmembraner Single-chain-Antikörper, der nach Bindung mit seinem Liganden (z.B. CD19) durch eine CD3ζ-Domäne zu einer Signaltransduktionskaskade und somit Aktivierung der T-Zelle führt. Aufgrund des geringen Aktivierungspotentials dieser ersten CAR-Generation wurde der Rezeptor in den darauffolgenden Generationen mit weiteren ko-stimulatorischen Domänen, wie z.B. CD28, 4-1BB oder CD134 ergänzt. Die sog. „Armored“ CAR-T-Zellen stellen dabei die neueste Entwicklung dar. Hierbei werden durch die modifizierte T-Zelle nicht nur der Rezeptor exprimiert, sondern auch Wachstumsfaktoren oder stimulierende Zytokine (z.B. IL-2, IL-15 und IL-12) produziert, um die T-Zellen somit von den negativen Einflüssen des Microenvironments durch autokrine Stimulation zu schützen. Ihren praktischen Nutzen konnte die T-Zell-basierte Therapie bereits in mehreren kleinen Studien an Patienten mit refraktären oder rezidivierten Lymphomen unter Beweis stellen (22) und konnte auch bei Patienten mit multiplen Vortherapien langfristige Remissionen und Subtypen-spezifische ORR (DLBCL: 54%, FL: 100%, MCL: 50%) mit geringerer Toxizität als bei der chronischen lymphatischen Leukämie und akuter lymphoblastischer Leukämie erreichen (23).

 

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"Einsatz der Immuntherapie bei Lymphomen und Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen"

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