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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Januar 2004 Ein Therapiekonzept in der Diskussion: Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom?

Lars Roll, Uwe Pelzer, Jens Stieler, Hanno Riess und Helmut Oettle, Studiengruppe Pankreaskarzinom, Charité, Campus Virchow-Klinikum Berlin

Die erstmalige Verfügbarkeit einer wirksamen palliativen Therapie hat zweifellos den Bemühungen um eine Verbesserung der Behandlungskonzepte beim Pankreastumor einen enormen Auftrieb verliehen. Hiervon könnte auch die adjuvante Therapie profitieren, denn nur von einer Substanz, die in der Palliativbehandlung eindeutig wirksam ist, darf man auch in der adjuvanten Situation einen positiven Effekt erwarten.
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Eine der Ursachen für die ungünstige Prognose selbst des operablen Pankreaskarzinoms sind die häufigen Lokalrezidive, die nach Staley et al. [55] bei bis zu 80% der Operierten auftreten. Außerdem kommt es unabhängig vom Ausmaß der chirurgischen Resektion bei den meisten Patienten auch zu einer frühzeitigen Generalisierung der Erkrankung. So treten bei 23-52% der Patienten zeitgleich mit dem Lokalrezidiv Lebermetastasen auf, in 27-62% der Fälle kommt es zu einer Peritonealkarzinose [21, 26].
Die angestrebte Heilung wird somit bei den allermeisten Patienten durch die alleinige operative Therapie nicht erreicht. Die Entwicklung eines adjuvanten Therapiekonzepts wurde in der Vergangenheit vor allem dadurch behindert, dass keine Chemotherapie zur Verfügung stand, deren Wirksamkeit in der palliativen Situation überzeugend nachgewiesen war [33]. Mit Gemcitabin hat sich erst in den letzten Jahren ein therapeutischer Standard für die Palliativsituation herauskristallisiert.

Ergebnisse der adjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie
Bereits in den 70er Jahren wurde in einer Studie der Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Pankreaskarzinom ein signifikanter Überlebensvorteil (p<0,01) durch eine adjuvante Radiochemotherapie erzielt [1, 37]. In der Folgezeit gab es zahlreiche weitere Versuche, durch adjuvante Konzepte unter Einbeziehung einer intra- und/oder perioperativen Bestrahlung der Primärtumorregion die lokale Tumorkontrolle und das Gesamtüberleben zu verbessern. Insgesamt zeigen die Ergebnisse mit adjuvanter Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Operation eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Andererseits sind die Resultate der perkutanen Radiochemotherapie tendenziell günstiger als die der alleinigen Strahlentherapie.
1985 zeigte die GITSG in einer kleineren kontrollierten Studie für eine postoperative Kombinationstherapie aus perkutaner Radiatio und zweijähriger systemischer 5-Fluorouracil-Gabe eine Überlebenszeitverlängerung nach R0-Resektion (20 Monate vs. 11 Monate; 5-Jahres-Überlebensrate 19% vs. 0%) [25]. Die 1997 veröffentlichte Multivarianzanalyse von Yeo et al. [64] mit 173 Patienten ergab insbesondere bei nicht vollständiger Resektion einen Vorteil durch eine Radiochemotherapie mit Verbesserung des medianen Überlebens von 5 auf 18 Monate. Doch auch bei den R0-Resezierten führte die adjuvante Radiochemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Überlebens von 14 auf 19 Monate (p<0,006). Dagegen wurde die mediane Überlebenszeit in einer großen randomisierten Studie der EORTC mit einer vergleichbaren adjuvanten Radiochemotherapie nur tendenziell von 12,6 auf 17,1 Monate verlängert (p=0,099) [28]. Auch bei nicht im Gesunden resezierten Patienten waren die Ergebnisse uneinheitlich; so fanden Willet et al. [62] im Gegensatz zu Yeo et al. für diese Gruppe keinen Überlebensvorteil. Die Grenzen einer lokalen Radiochemotherapie traten in der Phase-II-Studie von Foo et al. [16] zutage: Zwar gelang es, durch Steigerung der Bestrahlungsdosis auf 54 Gy die lokale Rezidivrate auf 10% (gegenüber 30-50% in vergleichbaren Untersuchungen) zu senken, doch trat bei 83% der Patienten im weiteren Verlauf eine Leber- oder Peritonealmetastasierung auf; das mediane Überleben betrug 23 Monate.

Bei der intraoperativen Radiotherapie (IORT) kann in Ergänzung zur perkutanen Bestrahlung eine Strahlendosis von 15-20 Gy direkt als „Boost“ gezielt auf die Risikoregion appliziert werden, ohne die umgebenden Organe zu belasten. Anhand der vorliegenden Ergebnisse lässt sich jedoch ein Vorteil dieses organisatorisch aufwendigen und auf spezialisierte Zentren beschränkten Verfahrens nicht sicher belegen. Mit ausschließlicher IORT wurde bei 43 Patienten zwar eine signifikante Verlängerung des lokalrezidivfreien Intervalls von 27 Monaten (unbehandelt) auf 56 Monate erzielt, jedoch keine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [66]. Für inoperable Tumoren ergaben sich bei Einsatz der IORT in Kombination mit Radiochemotherapie Hinweise auf eine geringe Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle gegenüber alleiniger Radiochemotherapie, aber ebenfalls keine Verlängerung der Überlebenszeit [38, 51]. 0

Ergebnisse mit adjuvanter Chemotherapie
Gegen den ausschließlichen Einsatz lokaler adjuvanter Verfahren beim resezierbaren Pankreaskarzinom spricht die Tatsache, dass lediglich bei ca. jedem 5. Patienten ein lokal begrenztes Rezidiv auftritt; in der Mehrzahl der Fälle entwickeln sich gleichzeitig oder in der Folgezeit hepatische, peritoneale oder seltener pulmonale Metastasen. Wie in den letzten Jahren durch zytologische und molekularbiologische Verfahren gezeigt werden konnte, ist dies auf eine bereits perioperativ erfolgte Mikrometastasierung zurückzuführen. Die Fernmetastasierungsrate wird deshalb nur durch eine systemische adjuvante Chemotherapie reduziert werden können.
Wie die Erfahrungen beim Mamma- oder Kolonkarzinom gezeigt haben, sind bereits im metastasierten Stadium mäßig wirksame Chemotherapeutika bei adjuvanter Anwendung in der Lage, das rezidivfreie Intervall und das Gesamtüberleben zu verlängern. Beim Pankreaskarzinom sah man sich bis vor kurzem aber mit dem Problem konfrontiert, dass für diese Erkrankung überhaupt keine Chemotherapie mit nachweisbarer Wirkung zur Verfügung stand. Die erste und lange Zeit einzige randomisierte Studie zur adjuvanten systemischen Chemotherapie (FAM-Protokoll mit 5-FU, Mitomycin C und Doxorubicin) umfasste nur 61 Patienten. Sie ergab zwar mit 23 versus 11 Monaten eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen Überlebens gegenüber einem unbehandelten Kontrollarm, doch in Bezug auf das Langzeitüberleben war das Ergebnis enttäuschend: Nach 5 Jahren waren im Kontrollarm 8%, im FAM-Arm aber nur 4% der Patienten noch am Leben. Außerdem wurde die Polychemotherapie von den Patienten schlecht toleriert, weniger als die Hälfte von ihnen erhielt alle vorgesehenen Therapiezyklen. Auch eine neuere randomisierte Studie mit einjähriger oraler Gabe von 5-FU (150 mg/m2/Tag) ergab im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe ein schlechteres 5-Jahres-Überleben [3] (Tabelle 1).
Um die systemischen Nebenwirkungen aggressiverer Chemotherapiekombinationen abzumildern und gleichzeitig den lokoregionären Therapieeffekt zu intensivieren, wurden in den letzten Jahren auch lokal applizierte adjuvante Chemotherapien untersucht. In zwei nicht randomisierten Studien konnte das Langzeitüberleben durch Infusion der Chemotherapeutika in Truncus coeliacus, A. hepatica oder V. portae gegenüber den unbehandelten historischen Kontrollgruppen verbessert werden. Für eine abschließende Beurteilung sind diese Daten aber noch unzureichend, und grundsätzlich stellt sich die Frage, ob derart aufwendige Therapieverfahren tatsächlich Eingang in die routinemäßige Patientenversorgung finden können. 1

ESPAC-1
Im Jahr 1994, also noch vor der Etablierung von Gemcitabin als palliativer Standard, begann die Rekrutierung für die groß angelegte adjuvante Phase-III-Studie ESPAC-1, so dass hier im Chemotherapie-Arm noch 5-FU/Folinsäure nach dem Mayo-Schema eingesetzt wurde [42]. Die Randomisierung erfolgte bei Studienbeginn zunächst nach einem 2x2-Faktor-Design mit folgenden vier Optionen:
- keine weitere Therapie nach Operation
- nur Chemotherapie (6 Zyklen Mayo-Schema)
- 2 Zyklen simultane Chemoradiotherapie (10 x 2 Gy/d + 5-FU 500 mg/m2 d1-3 q2w)
- Chemoradiotherapie gefolgt von Chemotherapie (jeweils wie angegeben)
Da viele kleinere Zentren mit diesem Design überfordert schienen, führte man zusätzlich zwei „pragmatische“ einfache Randomisierungsoptionen ein, und zwar konnte jedes Zentrum wahlweise Chemoradiotherapie vs. keine Chemoradiotherapie oder Chemotherapie vs. keine Chemotherapie randomisieren. Außerdem war es den teilnehmenden Zentren bei Wahl der beiden einfachen Randomisierungsschemata freigestellt, den Patienten vor Eintritt in die Studie eine „Background-Therapie“ (Chemotherapie oder Chemoradiotherapie) zu verabreichen.
Aufgrund der Änderung des Designs während laufender Studie und der Art und Weise der statistischen Auswertung lassen die Ergebnisse von ESPAC-1 einen gewissen Interpretationsspielraum offen. Wurde die Analyse auf jene 285 Patienten beschränkt, die nach dem anfänglichen 2x2-Faktor-Design randomisiert wurden, bot die Anwendung der Strahlentherapie (Chemoradiotherapie ± Chemotherapie) keine Überlebensvorteile, sie war sogar im Vergleich mit den beiden Armen ohne Strahlentherapie (Chemotherapie oder keine adjuvante Therapie) mit einem gewissen Zusatzrisiko behaftet (medianes Überleben 15,8 vs. 17,8 Monate, p=0,09; 2-Jahres-Überlebensrate 18% vs. 34%).
Angesichts dieses Ergebnisses muss wohl der Wert der adjuvanten Radiochemotherapie beim resezierbaren Pankreaskarzinom noch einmal zum Gegenstand randomisierter klinischer Studien gemacht werden, eventuell in Verbindung mit neuen Radiosensitizern. Aber auch die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure lieferte in der ESPAC-1-Studie keine überzeugenden Ergebnisse, es waren nur leichte, nicht signifikante Vorteile im medianen Überleben gegenüber den Armen ohne Chemotherapie zu verzeichnen (17,4 vs. 15,8 Monate, p=0,19). Das steht im Einklang mit der Tatsache, dass 5-FU/Folinsäure auch in der Palliativsituation nur marginal wirksam ist.

Laufende Phase-III-Studie mit Gemcitabin
Aufgrund der eindeutigen palliativen Wirksamkeit von Gemcitabin dürfte ein Therapieerfolg in der adjuvanten Situation am ehesten von dieser Substanz zu erwarten sein. Die Studiengruppe Pankreaskarzinom an der Charité hat deshalb mit Unterstützung durch die Deutsche Krebsgesellschaft in Deutschland und Österreich eine entsprechende multizentrische Phase-III-Studie aktiviert. In dieser randomisierten Studie wird die adjuvante Therapie mit Gemcitabin (6 Zyklen mit jeweils 1000 mg/m2 Gemcitabin an 3 von 4 Wochen) mit dem derzeitigen Standard, d.h. keine postoperative Therapie bis zum Auftreten eines Rezidivs (6 Kontrolluntersuchungen alle 4 Wochen) verglichen. Die Patienten werden innerhalb von 6 Wochen nach der Operation nach Resektions-, T- und N-Status stratifiziert und in die beiden Studienarme randomisiert. Die Nachsorgeuntersuchungen finden für alle Patienten in 8-wöchigen Intervallen statt. Seit Dezember 1998 wurden bereits ca. 315 der geplanten 368 Patienten rekrutiert. Eine erste Zwischenauswertung ergab, dass im adjuvanten Therapiearm die Toxizität nicht höher und die Lebensqualität nicht schlechter ist als im Kontrollarm.

Multimodale adjuvante Therapiekonzepte
Aufgrund des typischen Rezidivverhaltens des Pankreaskarzinoms mit zumeist lokaler und systemischer Manifestation erscheinen multimodale adjuvante Therapieansätze mit regionaler Therapieintensivierung und anschließender systemischer Konsolidierung grundsätzlich Erfolg versprechend. Die GITSG behandelte in ihren Phase-II-Studien [19,25] insgesamt 51 Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie (45 Gy + Bolus 5-FU) und danach mit einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU (wöchentliche Bolus-Gabe) für die Dauer von 2 Jahren. Die Toxizität war moderat, und die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 17-19%.
An der Johns Hopkins Universität erhielten 45 Patienten mit periampullärem Adenokarzinom postoperativ eine Radiochemotherapie (50 Gy lokoregionär + Bolus 5-FU, Folinsäure, Mitomycin C, Dipyridamol) und danach 4 Zyklen der gleichen Chemotherapie [67]. Die rezidivfreie Überlebensrate betrug nach 1 Jahr 66% und war damit deutlich höher als in einer vorausgegangenen Studie der Autoren mit einer Radiochemotherapie mit 5-FU/FA und Bestrahlung von regionalen Lymphknoten und Leber (25%) [2] (Tabelle 2).
Insgesamt deuten die bisher publizierten Resultate darauf hin, dass multimodale adjuvante Konzepte beim resezierten Pankreaskarzinom das rezidivfreie und Gesamtüberleben günstig beeinflussen. Wegen des Fehlens größerer randomisierter Studien ist aber eine abschließende Beurteilung noch nicht möglich. Auch die Ergebnisse neuerer Studien, z. B. mit Gemcitabin als Radiosensitizer oder als systemische Chemotherapie müssen noch abgewartet werden.

Adjuvante Immuntherapie
Lygidakis et al. [68] untersuchten in einer dreiarmigen randomisierten Studie an 128 Patienten mit reseziertem Pankreasgangkarzinom des Stadiums III die Wirksamkeit eines komplexen adjuvanten Therapieprotokolls bestehend aus einer lokoregionären Chemotherapie (mehrtägige Infusion von Gemcitabin, Carboplatin, Mitoxantron, Mitomycin C und 5-FU/Folinsäure über die A. mesenterica superior) mit oder ohne Immuntherapie mit Interleukin-2; die Patienten im Kontrollarm erhielten keine adjuvante Therapie. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen im Kontrollarm 29%/0%, mit Chemotherapie alleine 52%/10% und mit zusätzlicher Immuntherapie 65%/18%. Alle paarweisen Vergleiche zwischen den Armen ergaben statistisch signifikante Unterschiede; gleiches galt für das rezidivfreie Überleben. Damit erwies sich in dieser monozentrischen Studie die adjuvante regionale Chemoimmuntherapie wirksamer als die Chemotherapie alleine.
Die bisherigen vier Studien mit dem Antikörper MAb 17-1A in der palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms verliefen allesamt enttäuschend. Auf entsprechende Studien in der adjuvanten Situation wurde deshalb vorläufig verzichtet, bis die Ergebnisse der laufenden Studien beim Kolorektalkarzinom vorliegen. Die palliative Wirksamkeit des murinen Antikörpers MAb BW 494 beim inoperablen Pankreaskarzinom war in Phase-II-Studien begrenzt [10], und in einer kleineren randomisierten Studie war keine signifikante Überlegenheit gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe nachweisbar [9].

Zusammenfassung
In den letzten Jahren ist es gelungen, die Prognose von Patienten mit resezierbarem Pankreaskarzinom spürbar zu verbessern. Dafür sind allerdings vor allem Fortschritte in der Frühdiagnostik und der Operationstechnik mit einer Reduzierung der perioperativen Mortalität verantwortlich. Dagegen liegen noch keine überzeugenden Beweise zur Wirksamkeit der verschiedenen in klinischen Studien untersuchten adjuvanten Therapiekonzepte vor. Mit einer adjuvanten Radiochemotherapie lässt sich zwar die Rate von Lokalrezidiven signifikant verringern, doch hängt die Langzeitprognose maßgeblich davon ab, ob auch eine Fernmetastasierung verhindert werden kann. Erste Ansätze mit einer Chemoimmuntherapie sind viel versprechend, bedürfen aber noch der unabhängigen Bestätigung. Weitere Fortschritte erwartet man sich von der Integration neuer wirksamer Substanzen wie Gemcitabin in multimodale oder rein chemotherapeutische adjuvante Therapiestrategien. Die angelaufenen Phase-III-Studien wie ESPAC-3 oder die deutsch-österreichische Studie mit Gemcitabin vs. Kontrolle werden, so ist zu hoffen, zu der Etablierung eines effektiven adjuvanten Standards beitragen. 2

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EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib