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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Februar 2010 EGFR-Testung bei Lungenkarzinom/Therapiestratifikation für die Erstlinientherapie

David F. Heigener, Onkologischer Schwerpunkt, Krankenhaus Großhansdorf.

Mutationen im Gen des Epidermal-growth factor receptor (EGFR) kommen bei circa 10-15% der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome in der kaukasischen Bevölkerung vor. Aufgrund des guten Ansprechens dieser Tumoren auf orale EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren ist ihre Identifikation von klinischer Bedeutung. Ungeklärt sind jedoch die Fragen, ob die Erstlinienbehandlung mit EGFR-TKI einen Überlebensvorteil bietet, und ob Patienten ohne EGFR-Mutationen ebenfalls klinisch relevant von diesen Medikamenten profitieren. Problematisch ist auch die Gewinnung ausreichenden Probenmaterials zur Durchführung der Mutationsanalyse. Neben endoskopischen Verfahren kommen hier perkutane, bildgebungsgestützte Verfahren zum Einsatz.
Einleitung

Nichtkleinzellige Lungenkarzinome (engl. „non-small cell lung cancers“; NSCLC) sind schwer zu therapieren. Im Stadium IV liegen die medianen Überlebensraten in unselektionierten Patientengruppen immer noch weit unter einem Jahr – auch mit modernen Chemotherapien [1]. Um diese Situation zu verbessern, ist eine Patientenselektion nach prädiktiven Faktoren wünschenswert, d.h. die Vorhersage, ob ein Patient auf eine bestimmte Therapie ansprechen wird. Als wichtiger Schritt in dieser Richtung hat sich die Bestimmung des Mutationsstatus am Epidermal-growth-factor-Rezeptor (EGFR) erwiesen. Die autokrine Sekretion von epidermalem Wachstumsfaktor (Epidermal growth factor; EGF) führt zu malignem Wachstum des entsprechenden Gewebes. Die EGFR-Rezeptorfamilie beinhaltet vier Subtypen: EGFR, HER2, HER 3 und HER 4. Wenn ein Ligand an EGFR bindet, verbindet sich der Rezeptor mit einem weiteren EGFR-Rezeptor (Homodimerisierung) oder mit einem HER-Rezeptor (Heterodimerisierung). Dieser Prozess führt zu einer intrazellulären Phosphorylierung des Rezeptors mittels Tyrosinkinasen. Dieses Schlüsselereignis aktiviert mehrere Stoffwechselwege, die letztendlich zu maligner Proliferation führen. Aktivierende Mutationen an diesem Rezeptor führen zu einer unkontrollierten Aktivierung des Rezeptors und den nachgeschalteten Signalwegen beginnend mit der Phosphorylierung der intrazellulären Domäne des Rezeptors. Die häufigsten dieser Mutationen sind Deletionen in Exon 19 oder eine Punktmutation in Exon 21.

Diesen Prozess der Phosphorylierung kann man mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) unterbinden und somit das Proliferationssignal stoppen. Da Tumoren mit einer solchen Mutation sehr abhängig („addicted“) von diesem Signalweg sind, führt es zu einer Inhibition des Tumorwachstums.

Klinische Daten zur Therapie mit EGFR-TKI

Der EGFR-TKI Erlotinib ist zur Behandlung des NSCLC in der Zweit- und Drittlinie unabhängig von Mutationsstatus zugelassen, nachdem sich gezeigt hatte, dass er das 1-Jahres Überleben in dieser Patientengruppe gegenüber „best supportive care“ von 21% auf 31% erhöht [2].

Der EGFR-TKI Gefitinib ist zur Therapie des NSCLC in allen Linien zugelassen, sofern eine aktivierende Mutation im EGFR vorliegt. Dies wurde insbesondere aus der „Iressa Pan ASian Study (IPASS)“ abgeleitet. In dieser zeigte sich, dass Patienten mit einer EGFR-Mutation ein deutlich verbessertes progressionsfreies Überleben (Hazard ratio für Progression, 0,48; 95% KI: 0,36-0,64; ü<0,001) haben bei deutlich besserer klinischer Verträglichkeit verglichen mit einer Standard-Chemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel [3]. In der Zweit- und Drittlinientherapie zeigt sich Gefitinib gleichwertig mit einer Docetaxel-Therapie, unabhängig vom Mutationsstatus [4]. Hingegen ist Gefitinib in der Erstlinientherapie von Patienten mit EGFR-Wildtyp der Chemotherapie deutlich unterlegen, eventuell sogar schädlich. Dieses Paradoxon ist letztendlich in seiner Bedeutung nicht geklärt.

Identifikation der Patienten

In retrospektiven Analysen konnte ein klinischer Phänotyp herausgearbeitet werden, der die höchste Wahrscheinlichkeit einer EGFR-Mutation hat: Dieser Patient ist weiblich, hat nie oder sehr wenig geraucht, hat ein Adenokarzinom und ist asiatischer Abstammung. In unserer klinischen Arbeit werden wir dieser Patientin selten begegnen. Praktikabel ist es meines Erachtens, eine Mutationsanalyse dann in Erwägung zu ziehen, wenn mindestens zwei der o.g. klinischen Merkmale vorhanden sind. Dies birgt jedoch die Gefahr, dass man Patienten mit EGFR-Mutationen übersieht und ihnen eine gezielte Erstlinientherapie vorenthält.
In der kaukasischen Population haben circa 10-15% der Patienten mit NSCLC eine EGFR-Mutation. In Spanien wurde eine groß angelegte Studie zur Prävalenz der Mutation durchgeführt. Auch hier haben sich die klinischen Parameter Raucherstatus, Geschlecht und Histologie als wertvoll erwiesen, geeignete Patienten zu identifizieren. Ob eine Mutationsanalyse bei einem Plattenepithelkarzinom sinnvoll ist, wird nicht beantwortet, da sie in dieser Analyse nicht vorkamen [5]. Angaben zur Prävalenz von EGFR-Mutationen bei Plattenepithelkarzinomen sind mir aus der Literatur nicht bekannt.

Wie wird getestet?

Zur EGFR-Testung muss das histologische Material zunächst mittels Mikrodissektion von allen nicht-tumorösen Zellen getrennt werden. Es ist eine ausreichende Anzahl an Tumorzellen erforderlich, um eine erfolgreiche Sequenzierung durchführen zu können. Es wird zunächst das Exon 19-21 mittels PCR amplifiziert. Dann können die Areale mit den zu erwartenden Mutationen sequenziert werden. Hierfür müssen mindestens 10% der Zellen die Mutation aufweisen, was bei einer Verunreinigung der Probe schon problematisch sein kann. Beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom liegen häufig nur kleine Proben zur Analyse vor, in unserem Zentrum werden circa 40% der Diagnosen an zytologischem Material gestellt. Hier ist die Mutationsanalyse zur Zeit problematisch. Es gibt jedoch Methoden, welche die Untersuchung an nur 150 Tumorzellen zulassen [6]. Theoretisch ist es möglich, den EGFR-Mutationsstatus an zirkulierenden Tumorzellen aus dem Blut zu bestimmen. Diese Methode ist aber noch als experimentell einzustufen [7].

Gewinnen einer geeigneten Biopsie

Jeder Patient mit Verdacht auf ein Bronchialkarzinom sollte einer Bronchoskopie zugeführt werden, um eventuelle radiologisch nicht erkennbare Schleimhautmetastasen oder kritische Tumorstenosen oder anatomische Normvarianten zu erkennen. Im Rahmen dieser Untersuchung sollte natürlich auch eine Probenentnahme erfolgen. Leider sind nur zirka 50% der Tumoren endoskopisch sichtbar, Adenokarzinome dürften aufgrund ihrer bevorzugt peripheren Lage sogar noch seltener direkt biopsierbar sein. Bei direkter Visualisation des Tumors sind mehrere Zangenbiopsien (4-5) zu entnehmen [8]. Dies gewährleistet meistens ausreichendes Material für die Mutationsanalyse. Weitere endoskopische Möglichkeiten zur Gewebeentnahme sind transbronchiale Biopsien unter Röntgendurchleuchtung mit Hilfe von endoskopischem Ultraschall (transösophageal) oder endobronchialem Ultraschall. Bei den letzten beiden Verfahren kann es aber wieder Probleme mit der Menge an Material geben, da häufig lediglich zytologische Proben gewonnen werden können. Die Computertomografie-gestützte transthorakale Stanzbiopsie sollte erst nach Versagen von endoskopischen Techniken erwogen werden. Sie birgt ein erhöhtes Risiko an pulmonalen Blutungen oder Pneumothoraces. Beide Komplikationen können vor allem Patienten mit schlechter Lungenfunktion in eine lebensbedrohliche Situation führen (Abb. 1).

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Abbildung 1: Massive pleurale Einblutung nach transthorakaler Stanzbiopsie mit konsekutiver Ateminsuffizienz und Langzeitbeatmung

Die Biopsie von Fernmetastasen, insbesondere Haut- oder Lymphknotenmetastasen stellt sich technisch einfacher dar. Hier ist aber zu berücksichtigen, dass aus dem Ergebnis der Mutationstestung nicht zwanglos auf den Mutationsstatus des Primarius geschlossen werden darf [9].

Fazit

Die Detektion von aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen bei NSCLC erlaubt erstmals eine gezielte Therapie bei dieser Entität. 10-15% der Patienten in Europa kämen für eine solche Therapie in Frage. Die gezielte Therapie mit einem EGFR-TKI in der Erstlinie führt zu einer verbesserten Lebensqualität und verbessertem progressionsfreien Überleben. Ob auch das Gesamtüberleben verbessert wird, lässt sich zur Zeit noch nicht abschließend bewerten. Auch die Zweitlinientherapie klinisch geeigneter Patienten mit Erlotinib nach konventioneller Erstlinien-Chemotherapie ist ein gangbarer Weg, zumal eine Mutationstestung aufgrund der breiten Zulassung von Erlotinib entfallen kann.
Wenn jedoch die Methodik der EGFR-Mutationsanalyse auch mit wenig Tumormaterial verlässlich und reproduzierbar durchgeführt werden kann, wird sich das Verfahren zu Recht etablieren.


Dr. med. David F. Heigener
Onkologischer Schwerpunkt,
Krankenhaus Großhansdorf,
Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie

Wohrendamm 80
22927 Großhansdorf
Email: d.heigener@kh-grosshansdorf.de


1
Dr. med. David F. Heigener


Abstract

David F. Heigener, Oberarzt im Onkologischen Schwerpunkt, Krankenhaus Großhansdorf, Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie.
Mutations in the epidermal-growth factor gene occur in approximately 10-15% of non-small cell lung cancers in caucasians. Because of the good response rates of these tumours on EGFR-tyrosine kinase inhibitors, identification of these mutations is of paramount importance. Yet unsolved are the questions whether first-line treatment with an EGFR-TKI really results in improved survival and if patients without EGFR- mutations benefit from these drugs too in a clinically relevant matter.
The harvesting of enough tumour-material for EGFR-testing is troublesome. Besides Endoscopic procedures, percutaneous, image-guided interventions are options.
Keywords: EGFR-TKI, non-small cell lung cancer



Literatur:

1. Grønberg, BH; Bremnes, RM; Fløtten O et al.: Phase III Study by the Norwegian Lung Cancer Study Group: Pemetrexed Plus Carboplatin Compared With Gemcitabine Plus Carboplatin As First-Line Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol Vol 27, No 19 (July 1), 2009: pp. 3217-3224
2. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. : Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 Vol 353; pp123-132
3. Mok, TS, Wu YL, Thongprasert S et al.: Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma 2009: Volume 361:947-957
4.ES Kim, V Hirsh, T Mok et al.: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet, Nov 2008; 372: 1809-18
5. Rosell R, Moran T, Queralt C et al.: Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl J Med 361:958, September 3, 2009
6. Molina-Vila, M, Bertran-Alamillo, J, Reguart, N et al.: A Sensitive Method for Detecting EGFR Mutations in Non-small Cell Lung Cancer Samples with Few Tumor Cells J Thor Oncol 2008: Vol 3 pp 1224-1235
7. Moran, MT; Sánchez, JM.; Isla, D et al. : High correspondence between EGFR mutations in tissue and in circulating DNA form non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with poor performance status (PS): PD2-3-3. J Thor Oncol. August 2007 - Vol 2 p S444
8. Wong, PC; Lee, J; Lam, FM; Wong, CF; Chau, CH and Yew, WW: Fibreoptic bronchoscopy in the diagnosis of lung cancer. Monaldi Arch Chest Dis, Oct 1999; 54: 394-8.
9.Park, S,Holmes-Tisch, AJ.,Cho, EY et al.: Discordance of Molecular Biomarkers Associated with Epidermal Growth Factor Receptor Pathway between Primary Tumors and Lymph Node Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer. J Thor Oncol: July 2009 - Volume 4 - Issue 7 - pp 809-815

Quelle:


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