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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Mai 2019
Seite 2/2

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Ablauf und Zwischenergebnisse der CUSP9v3-Studie

Die Einleitung der Therapie der Patienten innerhalb der Studie erfolgte während eines 35-tägigen Induktionszyklus unter partiell (18 Tage) stationären Bedingungen. In diesem Zyklus wurden die 9 Studienmedikamente und Temozolomid schrittweise eindosiert (Tag 1-18) und dann die Dosen der 10 Medikamente in die Zielbereiche gesteigert (Tag 19-35). Im Anschluss wurden die Behandlung und Überwachung ambulant im Rahmen von ein- bzw. zweiwöchigen Kontrollen fortgesetzt. Der geplante Behandlungszeitraum betrug primär 12 Monate. In den Fällen, in denen der primäre Behandlungszeitraum ohne Progression verlief (zum Zeitpunkt der Fertigstellung des Manuskripts bei 5 von 10 Patienten), wurde eine zeitlich unbegrenzte Erhaltungstherapie-Phase mit monatlichen Kontrollen angeschlossen. Endpunkte dieser Erhaltungstherapie sind Tumorprogress und inakzeptable Toxizität.

Insgesamt zeigte sich ein hohes Maß an Sicherheit bei befriedigender Verträglichkeit der Medikation. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählten Fatigue, Übelkeit, Tremor, Gangataxie, Anstieg der Leberenzyme und eine milde Knochenmarkdepression. Durch gezielte Anpassung und Re-Adaptierung der Dosierung einzelner Medikamente bei durch sie verursachten unerwünschten Wirkungen konnte das Behandlungsprotokoll bei allen Patienten ohne das Auftreten schwerer Toxizität umgesetzt werden.

Bei 5 von 10 Patienten trat bereits innerhalb der ersten 3 Monate nach Studieneinschluss ein früher Tumorprogress auf. Die anderen Patienten erreichten ein PFS von mind. 12 Monaten zum Zeitpunkt der Drucklegung dieses Manuskripts (Abb. 2). 5 von 10 Patienten erreichten die Erhaltungstherapie-Phase ohne erneute Progression. Das mOS und mPFS dieser Patienten beträgt aktuell 21,5 Monate seit Studieneinschluss (Bereich: 17-28 Monate).

Die Behandlung des Glioblastom-Rezidivs mit CUSP9v3 ist unter ambulanten Bedingungen mit regelmäßigen Kontrollen und individueller Dosisanpassung einzelner Medikamente sicher und verträglich. Aufgrund der geringen Patientenzahl im Rahmen der durchgeführten einarmigen Phase-Ib/IIa-Studie müssen die Ergebnisse hinsichtlich des mOS und mPFS mit Vorsicht interpretiert werden. Im Vergleich zu 14 in den Jahren 2017 und 2018 durchgeführten Studien zur adjuvanten Therapie des Glioblastom-Rezidivs, in denen das 6-monatige PFS zwischen 10 und 52% betrug, ermutigen die bisherigen Zwischenergebnisse der CUSP9v3-Studie jedoch zur weiteren Untersuchung dieses Behandlungsansatzes.


Ausblick

Eine konfirmatorische klinische Studie des CUSP9v3-Behandlungsansatzes befindet sich gegenwärtig in der Planung. Darüber hinaus werden in einem in Kürze beginnenden wissenschaftlichen Kooperationsprojekt potentiell synergistische zelluläre Therapieeffekte einer Kombination aus CUSP9v3 und TTFields zunächst in vitro untersucht.


Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Marc-Eric Halatsch Prof. Dr. med. Marc-Eric Halatsch

Neurochirurgische
Universitätsklinik Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm

E-Mail: marc-eric.halatsch@uniklinik-ulm.de









 
Tim Heiland Tim Heiland

Neurochirurgische
Universitätsklinik Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm

E-Mail: tim.heiland@uniklinik-ulm.de









 
ABSTRACT

T. Heiland, M.-E. Halatsch, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Neurochirurgie.
 

Despite advances in neurosurgical techniques and adjuvant therapies, the prognosis of patients with glioblastoma remains dismal. No standard of care exists for tumor recurrence after first-line therapy. We report the design and initial results of a single-arm proof-of-concept phase Ib/IIa clinical trial for the treatment of recurrent glioblastoma with nine repurposed non-oncologic drugs and metronomic temozolomide. In this pilot study with 10 patients, we observed satisfactory treatment tolerability and a remarkable 12-month progression free-survival of 50%. A confirmatory trial is currently being developed.
 

Keywords: Glioblastoma, recurrence, drug repurposing, pilot clinical trial
 

Literatur:

(1) Ostrom QT, Gittleman H, Liao P et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2010-2014. Neurooncol 2017;19:v1-v88.
(2) Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003.
(3) Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459-66.
(4) Banan R, Hartmann C. The new WHO 2016 classification of brain tumors – what neurosurgeons need to know. Acta Neurochir 2017;159:403-18.
(5) Malzkorn B, Reifenberger G. Practical implications of integrated glioma classification according to the World Health Organization classification of tumors of the central nervous system 2016. Curr Opin Oncol 2016;28:494-501.
(6) Diez Valle R, Hadjipanayis CG, Stummer W. Established and emerging uses of 5-ALA in the brain: an overview. J Neurooncol 2019;141:487-94.
(7) Kubben PL, ter Meulen KJ, Schijns OE et al. Intraoperative MRI-guided resection of glioblastoma multiforme: a systematic review. Lancet Oncol 2011;12:1062-70.
(8) Brown TJ, Brennan MC, Li M et al. Association of the extent of resection with survival in glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2016;2:1460-9.
(9) Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) 2019;393:678-88.
(10) Gutin PH, Wong ET. Noninvasive application of alternating electric fields in glioblastoma: a fourth cancer treatment modality. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2012:126-131.
(11) Hottinger AF, Pacheco P, Stupp R. Tumor treating fields: a novel treatment modality and its use in brain tumors. Neuro Oncol 2016;18:1338-1349.
(12) Stupp R, Taillibert S, Kanner A et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs. maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 2017;318:2306-2316.
(13) Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA et al. Influence of treatment with tumor-treating fields on health-related quality of life of patients with newly diagnosed glioblastoma: A secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018;4:495-504.
(14) Gallego O. Nonsurgical treatment of recurrent glioblastoma. Curr Oncol (Toronto, Ont) 2015;22:e273-81.
(15) Montemurro N, Perrini P, Blanco MO et al. Second surgery for recurrent glioblastoma: A concise overview of the current literature. Clin Neurol Neurosurg 2016;142:60-4.
(16) Wick W, Gorlia T, Bendszus M et al. Lomustine and bevacizumab in progressive glio-blastoma. N Engl J Med 2017;377:1954-63.
(17) Reynes G, Martinez-Sales V, Vila V et al. Phase II trial of irinotecan and metronomic temozolomide in patients with recurrent glioblastoma. Anticancer Drugs 2016;27:133-7.
(18) Kim SH, Yoo H, Chang JH et al. Procarbazine and CCNU chemotherapy for recurrent glioblastoma with MGMT promoter methylation. J Korean Med Sci 2018;33:e167.
(19) Bota DA, Chung J, Dandekar M et al. Phase II study of ERC1671 plus bevacizumab versus bevacizumab plus placebo in recurrent glioblastoma: interim results and correlations with CD4(+) T-lymphocyte counts. CNS Oncol 2018;7:CNS22.
(20) Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd et al. Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus. N Engl J Med 2018;379:150-61.
(21) Bouffet E, Larouche V, Campbell BB et al. Immune checkpoint inhibition for hypermutant glioblastoma multiforme resulting from germline biallelic mismatch repair deficiency. J Clin Oncol 2016;34:2206-11.
(22) Kast RE, Boockvar JA, Bruning A et al. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glio-blastoma Care. Oncotarget 2013;4:502-30.
(23) Kast RE. Profound blockage of CXCR4 sig-naling at multiple points using the syn-ergy between plerixafor, mirtazapine, and clotrimazole as a new glioblastoma treatment adjunct. Turk Neurosurg 2010;20:425-9.
(24) Thirant C, Gavard J, Junier MP, Chneiweiss H. Critical multiple angiogenic factors secreted by glioblastoma stem-like cells underline the need for combinatorial anti-angiogenic therapeutic strategies. Proteomics Clin Appl 2013;7:79-90.
(25) Guo J, Niu R, Huang W et al. Growth factors from tumor microenvironment possibly promote the proliferation of glio-blastoma-derived stem-like cells in vitro. Pathol Oncol Res 2012;18:1047-57.
(26) Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Glioblastoma multiforme: Effect of hypoxia and hypoxia inducible factors on therapeutic approaches. Oncol Lett 2016;12:2283.
(27) Siegelin MD, Plescia J, Raskett CM et al. Global targeting of subcellular heat shock protein-90 networks for therapy of glioblastoma. Mol Cancer Ther 2010;9:1638-46.
(28) Eyler CE, Rich JN. Looking in the miR-ror: TGF-beta-mediated activation of NF-kappaB in glioma. J Clin Invest 2012;122:3473-5.
(29) Kast RE, Karpel-Massler G, Halatsch ME. CUSP9* treatment protocol for recurrent glioblastoma: aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, celecoxib, disulfiram, itraconazole, ritonavir, sertraline augmenting continuous low dose temozolomide. Oncotarget 2014;5:8052-82.
(30) Halatsch ME, Salacz M, Schmitz B et al. Initial experiences with compassionate-use CUSP9v3/v4 for recurrent glioblastoma. Neuro Oncol 2017;19(suppl_6):vi90-vi90.

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