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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. August 2004 Docetaxel: Erste Therapieoption bei hormonrefraktärem, metastasierten Prostatakarzinom mit nachgewiesenem Überlebensvorteil

Docetaxel in Kombination mit Prednison ist eine neue, vielversprechende Therapieoption bei metastasiertem und hormonrefraktärem Prostatakarzinom. In den beiden großen Phase-III-Studien TAX 327 und SWOG-9916 konnte Docetaxel als erstes Chemotherapeutikum das Überleben von Patienten in diesem fortgeschrittenen Stadium verlängern.
Die Chemotherapie des metastasierten und hormonresistenten Prostatakarzinoms lieferte bislang enttäuschende Resulate. Bis vor einigen Jahren galt das Prostatakarzinom sogar noch als Chemotherapie-resistent. Lediglich wegen seiner palliativen Wirkung galt lange Zeit Mitoxantron, kombiniert mit Prednison als Standard. Die Kombination bietet jedoch keinen Überlebensvorteil. Mit dem Einsatz der Taxane hat sich die Situation jetzt grundlegend geändert. Zwei Phase-III-Studien, die TAX 327 und die SWOG-9916, konnten erstmals zeigen, dass ein Chemotherapeutikum doch lebensverlängernd wirkt. 0 1


TAX 327

In der 3-jährigen Zulassungsstudie TAX 327 wurden 1006 Patienten in drei Studienarme randomisiert und erhielten Docetaxel alle 3 Wochen (Gruppe 1), Docetaxel wöchentlich (Gruppe 2) oder Mitoxantron alle 3 Wochen (Gruppe 3), jeweils in Kombination mit Prednison (Doxetaxel 30 mg/m2 d1/ Prednison 10 mg tägl. q1w; Docetaxel 75 mg/m2 d1/Prednison 10 mg tägl. q3w; Mitoxantron 12 mg/m2 d1/Prednison 10 mg tägl. q3w).
Alle Patienten hatten einen androgenunabhängigen metastasierten Prostatakrebs. Die meisten waren älter als 65 Jahre. Die Krankheit war progredient, nachgewiesen anhand des Anstiegs des PSA-Wertes. Alle Teilnehmer hatten zuvor eine Hormontherapie oder eine andere Therapie (Operation oder Bestrahlung) erhalten. Ausschlusskriterium war eine vorangegangene Chemotherapie mit Ausnahme von Estramustin-Monotherapie.
Die Behandlungsdauer betrug in allen 3 Armen 30 Wochen. Primäres Studienziel war das Überleben, sekundäre Studienziele Schmerzreduktion, ≥ 50% PSA-Abfall, objektive Remission und die Lebensqualität.
Eine Lebensverlängerung durch Docetaxel konnte für alle Patienten, unabhängig von Alter und Allgemeinzustand nachgewiesen werden: Patienten, die alle 3 Wochen Docetaxel infundiert bekamen, lebten durchschnittlich 18,9 Monate, Patienten mit wöchentlicher Docetaxel-Infusion 17,3 Monate und Patienten aus der Mitoxantron-Gruppe 16,4 Monate (Abb. 1). Der Überlebensvorteil unter Docetaxel wöchentlich war jedoch im Vergleich zu Mitoxantron nicht signifikant.
Es kam zu einer deutlichen Verringerung des PSA-Wertes (45% vs. 32%; p=0,0005) und zu einer besseren Schmerzkontrolle (35% vs. 22%, p=0,0107) (Tabelle 1). Im Vergleich zu Mitoxantron verbesserte sich die Lebensqualität in beiden Docetaxelarmen bei signifikant mehr Patienten (22% und 23% vs. 13%; > 16 Punkte im FACT-P Score im Vergleich zum Ausgangswert).
Docetaxel hatte ein vorhersagbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil und wurde insgesamt gut vertragen. Häufigste Nebenwirkungen waren Haarausfall, Neutropenien, Müdigkeit und Übelkeit. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterschied sich nicht signifikant vom Vergleichsarm.
Docetaxel plus Prednison gilt nach dieser Studie in den USA als der neue Standard in der First-line Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms. Dort wurde Docetaxel bereits für diese Indikation zugelassen. Bei der EMEA ist die Zulassung eingereicht. 2


SWOG-9916

In der SWOG-9916-Studie wurden 770 Patienten in 2 Studienarme randomisiert (Docetaxel 60 mg/m2d2/Estramustin 280 mg/m2 d1-5 q3w d und Mitoxantron 12 mg/m2 d2/Prednison 5 mg tgl. q3w). Zu den Einschlusskriterien zählten das androgenunabhängige Prostatakarzinom sowie Progression nach Antiandrogenentzugssyndrom, des weiteren: adäquate Organfunktion, SWOG PS 0-2, keine Hirnmetastasen, keine Antikoagulantien, kein Herzinfarkt oder Thrombose. Sie durften keine vorherige Chemotherapie mit Estramustin, einem Taxan oder einem Anthrazyklin haben.
Primärer Studienendpunkt war Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte das progressionsfreie Überleben, die objektive Ansprechrate und PSA-Ansprechrate. Die Progression war definiert als messbare Läsion, evaluierbare, nicht messbare Läsion, PSA Anstieg (mind. 2 konsekutive Anstiege).
In der Estramustin/Docetaxel-Gruppe betrug die mediane Überlebenszeit 18 Monate versus 16 Monate in der Gruppe, die mit Mitoxantron/Prednison behandelt wurde (p=0,01). Auch das progressionsfreie Überleben war verlängert (6 vs. 3 Monate, p>0,0001). Die objektive Ansprechrate war unter Docetaxel/Estramustin höher als unter Mitoxantron/Prednison (17% vs. 11%; p=0,15), ebenso die PSA-Ansprechrate (50% vs. 27%, p<0,0001), welche die hohe Effektivität der Therapie wiederspiegelt. Außer dem längeren medianen Überleben konnte eine deutliche Symptomverbesserung verzeichnet werden. Die zusätzliche Gabe von Estramustin zu Docetaxel brachte keinen zusätzlichen Überlebensvorteil, wie ein Vergleich mit der TAX-Studie zeigt – jedoch durchaus zusätzliche Nebenwirkungen. In indirekten Vergleich ergibt sich durch die Hinzunahme von Estramustin zu Docetaxel keine weitere Überlebenszeitverlängerung.


„Docetaxel weekly“ ist Option für multimorbide Patienten

Dr. B. Heinrich, niedergelassener Onkologe in Augsburg, stellte sich der Frage, ob die wöchentliche Applikation von Docetaxel bei Prostatakarzinom aufgrund der Ergebnisse der TAX 327 jetzt „out“ ist. Dort war der Überlebensvorteil unter wöchentlich Docetaxel nicht größer als im Mitoxantron-Vergleichsarm. Außerdem waren als Nebenwirkungen mehr Nagel- und Augentoxizitäten zu verzeichnen, die unter der 3-wöchentlichen Applikation von Docetaxel nicht auftreten. Dem stehen als Vorteile gegenüber, dass es eine gute Datenlage zu Patienten in schlechtem Allgemeinzustand gibt, die wöchentliche Applikation zudem gut steuerbar ist und weniger Knochenmarktoxizitäten und Myalgie/Asthenie vorkommen als unter der dreiwöchentlichen Applikation.
Heinrich folgerte, dass Docetaxel wöchentlich beim Prostatakarzinom für multimorbide Patienten mit eingeschränkten Organfunktionen (Leber, Knochenmark) eine gute Option ist. Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne signifikante Zusatzerkrankungen. profitieren mehr von der zugelassenen 3-wöchentlichen Applikation von Docetaxel in Bezug auf den harten Endpunkt Überleben.
Die Therapie mit Taxotere® beim hormonrefraktären Prostatakarzinom ist ein erheblicher Fortschritt. Eine weitere Optimierung könnten Kombinationstherapien, evt. mit neuen biologischen Substanzen bieten, was bereits in einigen laufenden Studien untersucht wird.

as

Quelle: „Paradigmenwechsel in der Chemotherapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms“,
Dresden, 25. Juni 2004.
„Aventis Oncology Media Day“, Paris, 22. Juni 2004.
Mit freundlicher Unterstützung von Aventis.


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