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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. August 2014 Die Highlights vom ASCO 2014

Ovarialkarzinom

Interview mit Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt, München.

Auf dem diesjährigen ASCO zeigte sich, dass wieder Bewegung in die Therapie des Ovarialkarzinoms gekommen ist. Über interessante Studien, die in Zukunft einen Einfluss auf die Behandlung von Frauen mit Ovarialkarzinom in der Primär- und Rezidivtherapie haben könnten, sprach Prof. Barbara Schmalfeldt mit JOURNAL ONKOLOGIE.

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JOURNAL ONKOLOGIE: Frau Prof. Schmalfeldt, was waren für Sie die Highlights des diesjährigen ASCO beim Ovarialkarzinom?

Schmalfeldt: Für mich gab es 4 Highlights. Zum einen zur Primärtherapie, zur Rezidivtherapie beim platinsensitiven und platinresistenten Ovarialkarzinom und dann Ausblicke auf neue Immuntherapien.

Zur Primärtherapie des Ovarialkarzinoms gab es zwei sehr interessante Beiträge, von Boris J.N. Winterhoff (Abstr. 5509) aus den USA und von Charlie Gourley (Abstr. 5502) aus UK, die Tumorproben des Studienkollektivs der ICON7-Studie molekulargenetisch untersucht und verschiedene molekulare Subgruppen herausarbeiten konnten. Winterhoff et al. analysierten die Tumorproben von Patientinnen aus Deutschland und Gourley et al. die Proben von Patientinnen aus UK, die in ICON7 eingeschlossen und mit Carboplatin/Taxol +/- Bevacizumab behandelt worden waren. Herr Winterhoff, der das deutsche Kollektiv untersucht hat, konnte ganz klar zeigen, dass Patientinnen mit hochgradig serösem Ovarialkarzinom vom proliferativen Subtyp einen deutlichen Benefit von Bevacizumab haben. Ihr progressionsfreies Überleben verbesserte sich durch Bevacizumab um 12,8 Monate, der mesenchymale Subtyp profitierte mit einer Hazard ratio von 0,5 im Gesamtüberleben von Bevacizumab, während der differenzierte, und immunreaktive Subtyp wenig Nutzen von Bevacizumab hatte. Beim immunreaktiven Typ hatte man das auch so erwartet, weil weniger Angiogenesegene in diesem molekularen Cluster vorkommen. Gourley et al. zeigten in ihrer Analyse, dass Patientinnen mit immunreaktivem Subtyp im Bevacizumab-Arm sogar ein schlechteres progressionsfreies und Gesamtüberleben hatten als jene im reinen Chemotherapie-Arm.

Es handelt sich zwar um retrospektive Analysen, die nicht primärer Endpunkt waren, aber letztendlich hat sich in der Analyse des deutschen Kollektivs auch gezeigt, dass Patienten mit hochgradig serösen Tumoren und Patienten mit Tumorrest am meisten von Bevacizumab profitieren. Zusätzlich kann man Patienten, die von Bevacizumab profitieren, noch besser durch molekulargenetische Untersuchungen identifizieren. In Zukunft könnte somit die molekulargenetische Untersuchung des Gewebes zur Therapieprädiktion eingesetzt werden. Wahrscheinlich benötigen Patientinnen mit immunreaktivem genetischen Subtyp eine andere Therapie anstelle von Bevacizumab.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welches waren die Highlights in der Rezidivtherapie?

Schmalfeldt: Beim platinsensiblen Ovarialkarzinom gab es ganz spannende Daten zur dualen Blockade. Patienten mit einem platinsensiblen Rezidiv eines Ovarialkarzinoms wurden im Rahmen einer Phase-II-Studie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib kombiniert mit dem VEGFR 1,2,3-Inhibitor Cediranib versus Olaparib Mono behandelt (Joyce Liu et al. Abstr. LBA5500). Es handelt sich also um eine komplett chemotherapiefreie Kombination bzw. Monotherapie. Das Patientenkollektiv war in Hinblick auf Einschlusskriterien und Anzahl der Vortherapien ähnlich wie in der OCEANS-Studie, mit dem Unterschied, dass mehr als 50% der Patientinnen eine nachgewiesene BRCA1 oder 2 Mutation hatten, während man nicht wusste wie viele Patientinnen mit diesen Mutationen in OCEANS eingeschlossen waren. Es konnte gezeigt werden, dass mit diesem Ansatz Olaparib plus Cediranib ein ähnlich gutes progressionsfreies Überleben erreicht werden kann wie mit Carboplatin/Gemcitabin + Bevacizumab. Natürlich handelt es sich um zwei verschiedene Studien, die man nicht direkt miteinander vergleichen kann, dennoch war das Ergebnis sensationell. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 17,7 Monaten bei Patientinnen unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu 9 Monaten unter der Olaparib Monotherapie. Es wurde auch beobachtet, dass Patientinnen mit BRCA1 und 2 Mutationen einen deutlichen Benefit von Olaparib hatten, während Patientinnen, die diese Mutationen nicht aufwiesen, auf eine Olaparib Monotherapie wenig angesprochen haben. Es handelt sich um Ergebnisse aus der Phase II, die sicherlich in einer größeren Studie noch einmal überprüft werden müssen. Doch eine chemotherapiefreie Behandlung des rezidivierten Ovarialkarzinoms ist ein spannender Ansatz.

Jetziger Standard in der Therapie des platinresistenten Ovarialkarzinomrezidivs ist eine Chemotherapie + Bevacizumab wie in der AURELIA-Studie, in der entweder pegyliertes liposomales Doxorubicin, Topotecan oder Paclitaxel wöchentlich jeweils als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt wurde. Die Patientinnen profitieren von der Kombination mit Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und auch bzgl. der Symptomkontrolle. Auf dem diesjährigen ASCO wurde eine randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie mit einem ähnlichen Ansatz vorgestellt, in der beim platinresistenten Ovarialkarzinom eine Monotherapie mit wöchentlich Paclitaxel oder in Kombination mit dem oralen Angiogenesehemmer Pazopanib eingesetzt wurde (MITO-11-Studie, Pignata Sandro et al. Abstr.5503^). Mit der Kombination konnte analog zur AURELIA-Studie fast eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens von 3,5 auf 6,3 Monate gezeigt werden und zusätzlich erstmals auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 14,8 auf 18,7 Monate. Letzteres war knapp nicht signifikant. Es handelt sich um eine kleine Studie mit 74 Patientinnen, sie bestätigt aber, dass dieses Patientinnenkollektiv ganz klar von einer Angiogenesehemmung profitiert.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche spannenden Ausblicke auf zukünftige Therapien gab es?

Schmalfeldt: Spannend war die Phase-II-Studie CAN-003 mit CVac. Dabei handelt es sich um eine Therapie mit dendritischen Zellen, die gegen Mucin-1 gepulst sind. Mucin-1 ist ein Antigen, das sich nahezu exklusiv auf Tumorzellen befindet. Beim Ovarialkarzinom wird es in 83% der Fälle gefunden, hier handelt es sich also um eine sehr gute Zielstruktur. Eine Plasmapherese wird zur Gewinnung von mononucleären Zellen durchgeführt, die dann zu dendritischen Zellen ausgereift werden. Anschließend werden diese mit Mucin-1 behandelt, das internalisiert wird. Die MUC-1 gepulsten dendritischen Zellen werden der Patientin subkutan injiziert und lösen eine T-Zell-Antwort gegen Mucin-1-positive Tumorzellen aus. Dieser Ansatz wurde randomisiert bei Patientinnen mit einer kompletten Remission nach einer Standarderstlinien- (CR1) oder Zweitlinien-Chemotherapie (CR2) getestet. Patientinnen in kompletter Remission nach Zweitlinien-Chemotherapie profitierten von CVac im Vergleich zu Standard of Care mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben. Allerdings handelt es sich um ein kleines Patientenkollektiv und man kann meines Erachtens noch keine Schlüsse ziehen, wer wirklich profitiert.Die Studie wird weitergeführt und untersucht diesen Ansatz jetzt bei den platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiven.

Sehr spannend fand ich auch eine Studie mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab, der in die T-Zell-Aktivierung eingreift. Dazu gab es eine frühe Phase-II-Studie beim Ovarialkarzinom in der platinresistenten Situation (Hamanishi J et al. Abstr. 5511). Bei 2 von 18 Patienten konnte eine Komplettremission erreicht werden. Dies zeigt, dass dieser Ansatz funktioniert und rechtfertigt weitere Untersuchungen.

Vielen Dank für das Gespräch!


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