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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2009 Die Bedeutung der Diagnostik für die Therapie der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)

Ulrike Bacher1, Susanne Schnittger2, Claudia Haferlach2; 1Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation, Universität Hamburg, 2MLL Münchner Leukämie-Labor, München.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) grenzt sich aufgrund des Nachweises der Philadelphia-Translokation t(9;22)(q34;q11) bzw. des BCR-ABL-Rearrangements klar von sämtlichen anderen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) ab. Trotz dieser klaren Zuordnung zeichnet sich die Entität durch eine hohe Komplexität aus: Zum einen ist die CML durch eine charakteristische Stadienabfolge gekennzeichnet [1], wobei die Diagnose meist in der chronischen Phase gestellt wird. Mit zunehmendem Blastenanteil lassen sich dann Akzeleration und Blastenkrise diagnostizieren.
Auch aus zytogenetischer Sicht ist die Krankheit insofern als heterogen anzusehen, als bei einem Teil der Patienten – vor allem im Progress der Stadien – zusätzlich zur Philadelphia-Translokation weitere klonale Chromosomenaberrationen im Sinne einer klonalen Evolution detektierbar sind [2]. Ferner gilt zu beachten, dass bei ca. 5% der Patienten das BCR-ABL-Rearrangement kryptisch ist, d.h. keine Philadelphia-Translokation vorliegt und es mit der lichtmikroskopischen Auswertung von Chromosomenbänderungsanalysen nicht zu erkennen ist, sondern molekularer Methoden wie der Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Molekulargenetik zur Detektion bedarf. Auf molekularer Ebene lassen sich verschiedene BCR-ABL-Fusionstranskripte mit unterschiedlichen Bruchpunkten voneinander abgrenzen. Somit überrascht es nicht, dass die korrekte Klassifikation jedes einzelnen Krankheitsfalls eines komplexen Zusammenspiels verschiedener hämatologisch-diagnostischer Methoden bedarf: der Zytomorphologie, der Immunphänotypisierung (bei Blastenkrise), der Zytogenetik, FISH, sowie der Molekulargenetik auf Basis der Polymerasekettenreaktion (PCR) [3].

Die therapeutischen Strategien bei CML haben sich innerhalb der letzen zehn Jahre grundlegend gewandelt. Seit der Zulassung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib (Glivec®) vor wenigen Jahren und von Nachfolgemedikamenten der zweiten Generation wie Nilotinib oder Dasatinib [4] wird eine allogene Blutstammzell-Transplantation nur noch bei unzureichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie oder in fortgeschrittenen Stadien der CML empfohlen [5]. Diese erweiterten Therapiemöglichkeiten verlangen aber eine differenzierte Beurteilung des Verlaufs, um bei etwaigem Nichtansprechen auf die medikamentöse Behandlung bzw. bei Progress rechtzeitig eine Strategieänderung planen zu können. Dabei ist die CML mit den verschiedenen Ebenen der Remissionsbeurteilung – morphologisch, zytogenetisch und molekular – zu einem Goldstandard hämatologischer
Verlaufsdiagnostik geworden [3;6].

Dieser Beitrag stellt die verschiedenen Ebenen der Verlaufsdiagnostik bei der CML dar, wobei weitere Schwerpunkte auf der Indikationsstellung sowie dem Zusammenspiel der verschiedenen Methoden liegen.


Zytomorphologie

Aufgrund der raschen und einfachen Verfügbarkeit spielt die Zytomorphologie in der Diagnostik der CML immer noch eine wichtige Rolle. Das Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission ist durch die Normalisierung der Laborparameter im peripheren Blut definiert (Thrombozyten <450x109/L; Leuko <10x109/L), ferner durch das Fehlen einer signifikanten Linksverschiebung der Granulopoese bzw. einer Basophilie im Differentialblutbild. Bei einer partiellen hämatologischen Remission finden sich <20x109/L Leukozyten peripher (bzw. ≤50% des Ausgangswerts), außerdem eine Reduktion der Thromboyztose auf ≤50% des Ausgangswerts.

Hingegen deuten eine Persistenz bzw. das erneute Auftreten der Veränderungen einer chronischen Phase – z.B. mit einer Leukozytose, Linksverschiebung der Granulopoese, oder Basophilie – auf ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie hin. Ein Progress der Erkrankung im Sinne einer Akzeleration ist durch den Nachweis von 6-19% Blasten gekennzeichnet, eine Blastenkrise durch ≥20% Blasten. Bei Nachweis einer Blastenkrise sollte stets noch die Zytochemie mit der Myeloperoxidase (MPO) und Non-Spezifischer Esterase (NSE) durchgeführt werden, um die Linienzugehörigkeit zu klären. Dies sollte durch die Immunphänotypisierung bestätigt und erweitert werden, wobei myeloische Blastenkrisen häufiger als lymphatische sind.

Zytogenetik
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Tabelle 1: Kriterien der zytogenetischen Remission bei CML

Im Verlauf der Erkrankung kommt der klassischen Zytogenetik mit der Chromosomenbänderungsanalyse bei der CML eine zentrale Rolle zu. Die Zytogenetik ermöglicht die Abbildung des gesamten Chromosomensatzes einer Zelle. Die Chromsomen werden anhand einer Bänderungstechnik dargestellt, z.B. nach der G (Giemsa)-, die Q (Quinacrin)- oder R (reverse)-Bandentechnik. Allerdings geschieht die Auswertung auf lichtmikroskopischer Basis, so dass die Auflösung begrenzt ist, und es sind vitale Zellen für die Metaphasen-Präparation notwendig. Voraussetzung für einen korrekten Befund bei der CML ist daher die Verfügbarkeit von mindestens 20 (-25) gut auswertbaren Metaphasen. Außerdem sollen nach den Empfehlungen des „European Leukemia Network“ mindestens zwei Kulturen angelegt werden – eine über 24 Stunden und eine über 48 Stunden [7].
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Abb. 1 a: Karyogramm eines Patienten mit Philadelphia-Translokation und einem Isochromosom 17q

Eine weitere Indikation für die Zytogenetik im Verlauf der Erkrankung hat sich durch das Auftreten sogenannter Philadelphia-negativer Klone unter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren bei einem Teil der Patienten ergeben [9]. Die Ursache dieses Phänomens ist bislang nicht aufgeklärt, auch wenn in vitro eine vermehrte genetische Instabilität unter Imatinib-Exposition nachgewiesen wurde [10]. Die prognostische Bedeutung der meisten klonalen chromosomalen Veränderungen in Phialdelphia-negativen Klonen ist bisher ungeklärt. Allerdings besteht z.B. bei Monosomie 7 in den Philadelphia-negativen Klonen ein erhöhtes Risiko der Transformation in eine therapie-assoziierte AML oder ein MDS [11], so dass der Nachweis derartiger Veränderungen eine erhöhte Aufmerksamkeit verlangt (Abb 1b).
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Abb. 1 b: Karyogramm einer Patientin in kompletter zytogenetischer Remission bezüglich des Philadelphiapositiven Klons, jedoch mit einem Philadelphia-negativen Klon mit Trisomie 8

Es wurden einheitliche Kriterien für die Definition der verschiedenen Stufen der zytogenetischen Remission definiert (Tab. 1). Eine komplette zytogenetische Remission (complete cytogenetic response) wird erreicht, wenn sich keine Metaphasen mit Philadelphia-Translokation mehr nachweisen lassen. Unter einer „major cytogenetic response“ versteht man eine Reduktion der Philadelphia-positiven Metaphasen auf 1-34%, wohingegen bei einer „minor cytogenetic response“ noch 35-65% aller Metaphasen aberrant sind („minimal response“: 66%-95% aberrant; „no response“: 96-100% aberrant).
Neben der Diagnose bzw. Verlaufsbeurteilung der Philadelphia-Translokation hat die Chromosomenanalyse die Aufklärung von weiteren Aberrationen im Sinne der klonalen Evolution zur Aufgabe (Abb. 1a). Beispielhaft sind ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom (+Ph), ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17 i(17q), oder ein Zugewinn der Chromosomen 8 oder 19 [2]. Der Nachweis von Zusatzaberrationen kann auf einen drohenden Progress der Erkrankung hinweisen. Auch bei Imatinib-behandelten Patienten hat der Nachweis einer klonalen Evolution einen negativen Einfluss auf die Prognose [8]. In der Blastenkrise lassen sich bei ca. 80% der Patienten Zusatzaberrationen nachweisen, in der chronischen Phase bei <15% aller Patienten.

Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung (FISH)

Wenngleich die klassische Chromosomenbänderungsanalyse unverzichtbar in der Verlaufsbeurteilung ist, ist angesichts der begrenzten Sensitivität (maximal 1:25) eine Kombination mit weiteren Techniken notwendig. Verschiedene Techniken der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ermöglichen auch die Abbildung submikroskopischer genetischer Veränderungen, und können komplementär zur Chromosomenanalyse eingesetzt werden.

Eine besonders große Rolle spielt für die CML die Interphase-FISH-Diagnostik (Abb. 1c). Hier werden bestimmte Genloci oder die Zentromere markiert. Je nach Zahl der ausgewerteten Zellen lassen sich 100-200 Interphase-Kerne problemlos auswerten, so dass die Sensitivität höher ist. Ein weiterer Vorteil ist die rasche Durchführbarkeit innerhalb weniger Stunden. Im Gegensatz zur Chromosomenanalyse sind für die Durchführung der FISH-Analytik auch keine vitalenZellen notwendig. Es hat sich gezeigt, dass die Ergebnisse der FISH-Analytik gut mit der Chromosomenanalyse korrelieren. [3;12].
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Abb. 1 c: Nachweis des BCR-ABL-Rearrangements mit Interphase-FISH. Das grüne Fluoreszenzsignal markiert das BCR-Gen, das rote Signal das ABL-Gen. Die gelben Fluoreszenzsignale repräsentieren die BCR-ABL-Fusion

Ferner werden mit dieser Methode sogenannte kryptische BCR-ABL-Rearrangements bei Philaldelphia-negativer, BCR-ABL-positiver CML erfasst, welche sich der Chromosomenbänderung entziehen. Darüber hinaus eignet sich die Methode zur Detektion submikroskopischer Deletionen, welche sich mittels Chromosomenanalyse aufgrund ihrer geringen Größe nicht nachweisen lassen. Im Falle von Bruchpunkt-überspannenden Deletionen an 9q scheint dies von prognostischer Relevanz zu sein, jedoch ist die Datenlage unter den verschiedenen therapeutischen Optionen uneinheitlich [13]. Die FISH-Techniken ermöglichen überdies die Aufklärung varianter Philadelphia-Translokationen, bei welchen neben den Chromosomen 9 und 22 weitere Chromosomen in die Philadelphia-Translokation einbezogen sind. Allerdings kann die FISH-Diagnostik lediglich eine begrenzte Zahl von genetischen Veränderungen je nach Sondenwahl detektieren, so dass sie die Chromosomenanalyse nicht ersetzen kann.

Eine weitere Möglichkeit bietet sich durch Hypermetaphasen- FISH. Hier erlaubt eine spezielle Kultivierungstechnik eine Kombination der Metaphasen-Analytik mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für BCR-ABL, wobei unproblematisch bis zu 500 Metaphasen ausgewertet werden können. Diese Technik wird allerdings nur bei wenigen speziellen Indikationen angewendet, z.B. zur Bestimmung der zytogenetischen Remission bei Philadelphia-negativer BCR-ABL-positiver CML mit kryptischen Rearrangements, da mittels konventioneller Chromosomenanalyse bei diesen Patienten keine zytogenetische Remission bestimmt werden kann.

Molekulargenetik

Die PCR repräsentiert die sensitivste Methode zur Verlaufskontrolle der CML, welche sich hervorragend zur Beurteilung der „minimal residual disease“ (MRD) – d.h. zur Bestimmung der Leukämiezelllast unterhalb der mikroskopischen Nachweisgrenze – eignet. Ausgangsbasis für diese Verlaufsdiagnostik ist die Bestimmung des jeweiligen Fusionstranskripts bei Diagnose, wobei bei der CML meist die „major breakpoint cluster region“ des BCR-Gens (M-bcr) mit den b2a2 und b3a2-Transkripten betroffen ist. Nur selten finden sich Bruchpunkte außerhalb dieser Region. Das jeweilige Fusionstranskript kann dann anhand der quantitativen real-time PCR weiter verfolgt werden (Abb. 1d). Nach den standardisierten Empfehlungen des „European Leukemia Network“ [6] muss dabei die Menge an Fusionstranskript auf ein Kontrollgen (z. B. ABL) bezogen werden [14]. Die Sensitivität der Methode liegt bei 10-4-10-5. Von einer „major molecular remission“ geht man bei einer BCR-ABL/ABL ratio ≤ 0,1 aus, was einer Reduktion der Menge an BCR-ABL-Transkript um etwa drei logarithmische Stufen entspricht.

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Abb. 1 d: Quantitative real-time PCR zur molekularen Verlaufskontrolle von BCR-ABL. Obere Abbildung: Verdünnungsreihe zur Herstellung einer Standardkurve. Untere Abbildung: Messungen von 13 unterschiedlichen BCRABL- positiven Patienten im Therapieverlauf. Der dicke Pfeil zeigt ein Beispiel eines Patienten mit vielen, der dünne Pfeil einen mit wenigen BCR-ABL-Fusionstranskripten

Eine noch höhere Sensitivität bis 10-6 wird mit der „nested PCR“ erreicht. Als solche bezeichnet man eine Zwei- Schritt-PCR mit zwei aufeinander folgenden Amplifikationen. Bei negativem Befund bzw. falls sich ein BCR-ABL-Transkript nicht mehr nachweisen lässt, ist eine komplette molekulare Remission erreicht.

Mutations-Screening

Etwa 5% der Patienten mit einer CML zeigen eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib. Ein größerer Anteil von CML Patienten entwickelt jedoch sekundär eine Imatinib-Resistenz im Verlauf der Therapie auf. Bei einem Teil dieser Mutationen ist eine Dosiserhöhung von Imatinib ausreichend, um die Resistenz zu überwinden, während bei anderen ein Wechsel auf einen Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib) indiziert ist. Die T315I-Mutation ist dagegen mit einer kompletten Resistenz gegenüber allen zurzeit zur Verfügung stehenden Tyrosinkinaseinhibitoren assoziiert, und auch Mutationen im Codon 317 scheinen problematisch hinsichtlich der Pharmakotherapie zu sein [15]. Als Technik für das Mutationsscreening bietet sich zum einen die Sequenzierung an, wobei mit dieser Methode kleine Subklone nicht erfasst werden können, welche aber für eine laufende Therapie und deren Erfolg auch nicht relevant sind.

Zusammenfassung
Die Kombination verschiedener Untersuchungsmethoden mit unterschiedlicher Sensitivität und verschiedenen Ebenen der Remission ist mittlerweile in der Verlaufsdiagnostik der CML fest etabliert [3;6] und hat gerade durch die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren eine hohe Bedeutung erlangt.
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Tabelle 2: Beurteilung des Ansprechens auf Imatinib nach den Kriterien des „European Leukemia Network“ (CHR: komplette hämatologische Remission, HR: hämatologische Remission; CCyR: komplette zytogenetische Remission; PCyR: partielle zytogenetische Remission; CyR: zytogenetische Remission; MMR: major molecular remission) [6]

So gilt die CML seit Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren als Modell für die Verzahnung hämatologischer Diagnostik und zielgerichteter Therapie („targeted therapy“). Das „European Leukemia Network“ hat Standards für die Indikation zu den einzelnen Untersuchungsmethoden eingeführt: Bei Therapiebeginn sollte eine Chromosomenanalyse alle drei Monate durchgeführt werden, nach Möglichkeit aus Knochenmark. Sobald eine komplette zytogenetische Remission erreicht ist, reicht eine jährliche Kontrolle aus. Molekulare Verlaufskontrollen einschließlich einer Quantifizierung des BCR-ABL-Transkripts sollten allerdings unter der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren in dreimonatigen Abständen aus peripherem Blut fortgeführt werden [16].

Bei Nichtansprechen oder Anstieg des BCR-ABL-Transkripts unter Imatinib-Therapie besteht die Indikation für ein Screening auf Imatinib-Resistenz-verursachende Mutationen. Die Ziele der Imatinib-Therapie wurde ebenfalls präzisiert: Eine komplette zytogenetische Remission sollte nach 12 Monaten erreicht werden, ferner eine „major molecular remission“ mit einer deutlichen Reduktion der BCR-ABL-Last (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1) (Tab. 2) [6].

Allerdings scheint das Spektrum der Verlaufsdiagnostik bei der CML damit noch nicht abgeschlossen: So gewinnt das Screening auf Imatinib-Resistenz-verursachende Mutationen zunehmenden Einfluss. Ferner weisen einige Untersuchungen darauf hin, dass höhere Imatinib-Serumspiegel mit einem besseren Ansprechen auf die Therapie korrelieren – mit höheren zytogenetischen und molekularen Remissionsraten sowie mit besserem Überleben [17;18], was derzeit in Studien weiter geprüft wird. Diese Entwicklungen verdeutlichen die zunehmende Komplexität der Verlaufsdiagnostik bei der CML, welche erforderlich ist, um für die Patienten eine größtmögliche Sicherheit zu gewährleisten. Sie stellen aber auch modellhaft dar, inwieweit eine optimale Interaktion von Diagnostik und „targeted therapy“ gelingen kann, und nehmen damit in der Behandlung hämatologischerNeoplasien eine Pionierrolle ein.
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Literatur
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