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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Oktober 2018
Seite 3/6

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Wann sollte ein Myelom-Patient behandelt werden?
 
Nach bisherigem Kenntnisstand sollten die Vorstufen MGUS (Progressionsrate zum MM 1%/Jahr) und Nicht-Hochrisiko-SMM (Transformationsrate in MM 10%/Jahr) keiner spezifischen Therapie zugeführt werden. Die Indikation zur Therapie des MM wird mit Hilfe der CRAB-Kriterien gestellt; sie ist an das Vorliegen von Krankheitssymptomen (Hyperkalzämie, Nierenversagen, Anämie, Knochenläsionen (Tab. 2)), sog. „Endorganschäden“, geknüpft. Die IMWG hat in Ergänzung zu den CRAB-Kriterien zusätzliche Kriterien definiert, die bei Hochrisiko-SMM-Patienten einen früheren Therapiebeginn empfehlen, auch wenn die CRAB-Kriterien noch nicht erfüllt sind. Ein Abwarten ist dann angebracht, wenn das SMM keine Hochrisiko-Kriterien aufweist. Beim Vorliegen von Biomarkern, die auf ein MM mit hohem Progressionsrisiko hinweisen und ein baldiges Erreichen (> 80% in 2 Jahren) der CRAB-Kriterien wahrscheinlich machen, ist ein Therapiebeginn indiziert. Die 3 neuen IMWG-Kriterien, „myeloma defining events” oder SLIM-CRAB-Kriterien, definieren dabei die Diagnose eines symptomatischen MM:
  • Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen > 60%,
  • Involved/uninvolved Leichtketten-Ratio > 100,
  • MRT: Nachweis von > 1 Läsion von mind. > 5 mm Durchmesser (Tab. 2) (7, 9).
 
Bei Vorhandensein von mind. einem dieser 3 Indikatoren ist – unabhängig von noch nicht vorliegenden CRAB-Kriterien – eine Behandlung indiziert (7, 9, 26). Diese neuen Kriterien haben zur Durchführung von mehr Kernspintomographien geführt und verteuern die Diagnostik der Patienten. Allerdings sind die vorliegenden Daten hierzu solide und zeigen, dass man mithilfe des MRT Hochrisiko-Patienten früher identifizieren kann, die von einer früheren Therapie profitieren können. Zur Befundung der Kernspintomographien ist eine spezielle Expertise nötig, da in der Myelomdiagnostik mittels MRT Läsionen gesucht werden, deren Definition eher unscharf ist. Sichtbar im MRT sind diffuse Ansammlungen von Zellen, keine lytischen Veränderungen am Knochen. Ergänzend sollte eine CT durchgeführt werden, um Frühformen der Knochendestruktion zu erkennen. Bei unklaren CT- oder MRT-Befunden kann oft abgewartet werden. Entwickeln sich neue oder vergrößern sich Herde in der Bildgebung, ist ein progredientes MM sehr wahrscheinlich. Drängt eine Therapieentscheidung bei unklaren Befunden der Bildgebung, ist eine Punktion der Läsion zu erwägen. Die Therapie orientiert sich am Allgemeinzustand des Patienten, der Organfunktion, Komorbidität und am biologischen Alter, mehr als am numerischen Alter der Patienten (22, 23, 27-29). In der Regel können Patienten bis zu einem Lebensalter von 75 Jahren und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) eine intensive Therapie bekommen. Diese beginnt mit einer Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autoSCT. Grundsätzlich sollten bei allen Patienten die Therapieoptionen individuell und möglichst mittels Patienten-Fitness-Assessment und in einer interdisziplinären Myelom-Konferenz, geklärt werden (22, 23, 27-30). Bezüglich der Frage, ob ein Patient für eine Transplantation in Frage kommt oder nicht, ist eine sorgfältige Abstimmung zwischen niedergelassenem Onkologen und Klinikärzten wichtig. Sind erst Melphalan-haltige Protokolle gestartet (MPT oder MPV u.a.), kann aufgrund der Stammzelltoxizität des Melphalans die Mobilisierung von Stammzellen eingeschränkt und so eine Transplantation gefährdet sein.
 
 
Was ist „State of the Art“ bei der Therapie?
 
Induktionstherapie
 
Meist kommt eine Bortezomib-basierte Therapie (i.d.R. eine Dreierkombination/3-4 Zyklen z.B. VCD, VRD, VTD, oder PAd) infrage, da hiermit eine sehr gute und schnelle Reduktion der Tumormasse ohne Beeinträchtigung der Stammzellmobilisation erreicht werden kann. Melphalan sollte nicht Bestandteil der Induktionstherapie sein, da die Stammzellmobilisierung beeinträchtigt werden kann. Folgende Schemata sind in Deutschland üblich:
 
• Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (VCD) oder Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason (VRD),
• Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason (VTD),
• Bortezomib-Adriamycin-Dexamethason (PAd).
 
Das VCD-Protokoll induziert gute Ansprechraten und zeigt bei 3-4 vor der Stammzelltherapie durchgeführten Zyklen ein günstiges Nebenwirkungsprofil, insbesondere, wenn Bortezomib subkutan (s.c.) verabreicht wird (31, 32). Daneben sind – außerhalb von Studien – auch VRD und VTD als günstige Induktionstherapien geprüft (33, 34), während in Studien der „German-speaking Myeloma Multicenter Group“ (GMMG) und „Deutsche Studiengruppe MM“ (DSMM) 4-fach-Kombinationen aus Antikörpern, neuen PI, IMiDs und Steroidgabe mit autoSCT bzw. alloSCT und MRD-Testung zum Einsatz kommen.
 
Bei Patienten, die für eine Dreierkombination nicht infrage kommen, kann eine Kombination aus Bortezomib/(VD) und/oder Lenalidomid/Dexamethason (Rd) indiziert sein. In den USA wird die Induktionstherapie überwiegend mit Rd oder VRD durchgeführt. Da auch in Europa Lenalidomid für die Erstbehandlung von Patienten, die „nicht transplantierbar“ sind, zugelassen ist, kommt diese Therapie für Patienten infrage, bei denen die Transplantationseignung noch unklar oder ausgeschlossen ist.
 
International diskutiert wird die Zahl der Behandlungszyklen bei Bortezomib-basierten Therapien. In Spanien sind 6 Zyklen üblich, während in Deutschland 3-4 Zyklen favorisiert werden. Das Hauptargument für die in Deutschland niedrigere Zyklenzahl war bisher die unter i.v.-Applikation von Bortezomib aufgetretene, z.T. erhebliche Polyneuropathie und eine relativ hohe Rate von Infektionen. Die mittlerweile in Deutschland konsequent eingehaltene s.c.-Applikation des Bortezomib hat dazu geführt, dass die Rate an schweren Polyneuropathien signifikant reduziert wurde. Die Zyklenzahl sowie das einhergehende Nebenwirkungsprofil sollten mit dem Patienten besprochen werden. Hier sollte auch erwähnt werden, dass es bisher keine validen Daten gibt, die belegen, dass eine höhere Zyklenzahl (> 4) das progressionsfreie Überleben (PFS) oder OS verlängert. Deshalb werden weiterhin in Deutschland bis zu 4 Induktionszyklen empfohlen.
 
Mit der Zulassung der neuen Substanzen (v.a. Carfilzomib) wurde die Diskussion um die Zyklenzahl neu belebt: Die Kombination Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (KRd), in Studien auch mit Antikörpergabe (Daratumumab, Elotuzumab, Isatuximab, u.a.) könnte dabei eine hochwirksame Induktionstherapie darstellen, die auch über 8-12 Behandlungszyklen gut vertragen wird.
 
In Studien: Möglicherweise wird zukünftig eine ähnliche Zahl an Zyklen der Induktionstherapie auch im Sinne der Konsolidierung verabreicht. Die GMMG evaluierte die Induktion, Konsolidierung und Erhaltung mit VRD ± Elotuzumab (VRD ± Elo), die DSMM: KRd ± Elo; (Rekrutierung seit Q3/2018). Dieser Antikörper wird in beiden Studien auch in der Erhaltung geprüft, z.B. in der DSMM mit Elo + Lenalidomid gegenüber Lenalidomid allein.
 
 
Hochdosistherapie und autoSCT
 
In Europa ist die Hochdosistherapie mit autoSCT für „fitte Patienten“ Standard. Hiermit wurden die besten Ergebnisse hinsichtlich der Remissionsrate, der Remissionsdauer und des OS erzielt (35-41). Für die Eignung zur autoSCT ist weniger das numerische Alter, sondern die biologische Verfassung des Patienten wichtig. Dabei werden in Deutschland Patienten bis zu einem Alter von 75 Jahren transplantiert, wenn deren biologische Verfassung gut ist (35-41). In der Regel werden die Patienten mit Melphalan (200 mg/m2) gefolgt von einer autoSCT behandelt. Ziel ist es, möglichst eine komplette Remission (CR) durch die Hochdosistherapie zu erreichen, da eine CR mit einer besseren Prognose verbunden ist. Mit einer neuen substanzhaltigen Induktionstherapie gefolgt von einer Melphalan-Hochdosistherapie kann heute bei > 90% ein Ansprechen und > 50% der Patienten eine CR erreicht werden. Dies übersetzt sich auch in ein verlängertes PFS und OS. Ergebnisse der internationalen Studiengruppen unterstreichen den Stellenwert der Hochdosistherapie mit Melphalan im Vergleich zur alleinigen Therapie mit neuen Substanzen wie Lenalidomid und/oder Bortezomib-Kombinationen (Abb. 3+4) (35-41). Das PFS nach Hochdosis-Melphalan war bei höherer Hämatotoxizität im Vergleich zu einer Therapie mit VRD oder mit autoSCT signifikant verlängert; die autoSCT bleibt beim MM somit „State of the Art“ (Abb. 3+4) (35, 42).
 
Abb. 3: MRD via NGS aus der IFM/DFCI-Studie: autoSCT vs. VRD. HR-ZG=Hochrisiko-Zytogenetik, LEN=Lanalidomid, SR=standard risk
Abb. 3: MRD via NGS
 
Abb. 4: Standardtherapie mit VMP allein vs. autoSCT (mod. nach (29)). FISH=Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, HR-ZG=Hochrisiko-Zytogenetik, NDMM=neu diagnostiziertes MM
Abb. 4: Standardtherapie VMP vs. autoSCT

 
 
Patienten mit Niereninsuffizienz
 
Auch Patienten mit einer reduzierten Nierenfunktion können eine intensive Therapie erhalten. Mit einer modernen und konsequenten Induktionstherapie (z.B. Bortezomib-basiert) kann oft eine Erholung der Nierenfunktion erreicht werden (1-3, 12, 22, 43). Die Zahl der Zyklen muss hierbei nicht strikt auf 3-4 Zyklen begrenzt sein. Man kann die Induktionstherapie auch weiterführen, bis ein optimales Ansprechen der Nierenfunktion erreicht ist und dann die Hochdosistherapie anschließen. Große Registerarbeiten (EBMT/CIBMTR) haben Daten zur erneuten (2. od. 3.) autoSCT, bei Niereninsuffizienz und Patienten > 65 Jahre generiert, wobei gerade bei letzteren die EBMT mit 21.390 Patienten > 65 Jahre und autoSCT nicht nur eine Zunahme bei Älteren registrierte (2000: 3,4%; 2014: 9,8%), sondern auch ein gutes Ansprechen und OS, vergleichbar mit Jüngeren, mit OS-Raten nach 1 und 3 Jahren von 87% und 67% (Abb. 5) (2-4, 35, 39, 40).
 
Abb. 5: Tandem-autoSCT, bei Niereninsuffizienz und Patienten > 65 Jahre (mod. nach (33-36)). HDM=Hochdosistherapie Melphalan, NRM=non-relapse mortality (nicht-rezidivbezogene Mortalität), Tx=Transplantation
Abb. 5: Tandem-autoSCT

 
 

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