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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Oktober 2018
Seite 2/6

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Skelett-Diagnostik
 
In Deutschland ist eine Osteo-CT zur Skelettbeurteilung (Multi-Slice-CT) heute Standard; sie ermöglicht einen schnellen Überblick über die gesamte Knochenstruktur und deutlich sensitiveren (als das „Pariser Schema“/Nativröntgen). Die Vergütung des Osteo-CT und des Ganzkörper-MRT ist in Deutschland noch nicht flächendeckend gegeben. Das Problem sollte für alle Standorte in Deutschland gelöst werden, da die konventionelle Skelettradiologie nach Pariser Schema von geringer Sensitivität ist, deshalb nur noch selten durchgeführt wird und somit die CT-Untersuchung den zeitgemäßen, sensitiven und Therapie-implizierenden Standard darstellt (Abb.1).
 
Bei der Klärung der Frage, ob ein Hochrisiko-SMM behandelt werden soll, spielt die Kernspintomographie (MRT) in den neuen Vorgaben der IMWG zur Diagnose eine zentrale Rolle (1, 12-15). Darüber hinaus ist die MRT zur Abklärung einer neurologischen Symptomatik oder von Rückenschmerzen wichtig, da paravertebrale oder intraspinale Weichteilmanifestationen so sensitiv festzustellen sind. Diese können zu rückenmarknahen Läsionen mit resultierendem Querschnittsyndrom führen (Abb. 1/Tab. 1). Die PET-CT gehört in Deutschland nicht zur Routinediagnostik, auch wenn sie für bestimmte Patientengruppen (z.B. Patienten mit extramedullärer Myelom-Manifestation (EM-MM)) nützliche Informationen zur primären Krankheitsaktivität und zur Qualität des Ansprechens liefern kann (16). Die Skelettszintigraphie zur Ausbreitungsdiagnostik ist beim MM obsolet.
 
Abb. 1: Algorithmus zur Knochen-/Skelett-Diagnostik beim MM (mod. nach (9, 11)). RTx=Bestrahlung
Abb. 1: Algorithmus Knochen-Skelett-Diagnostik

 
Organ-Diagnostik
 
Eine funktionelle Prüfung der Organsysteme (z.B. Nierenfunktion, EKG + Echokardiographie zur Beurteilung der Links- bzw. Rechtsherzfunktion vor Chemotherapie, Lungenfunktion) und ggf. eine weitere bildgebende Diagnostik sind Standard. Die Nierenfunktion sollte nicht mehr alleine auf Basis des Serum-Kreatinin-Werts bewertet werden; zuverlässiger sind die berechnete glomeruläre Filtrationsrate GFR (MDRD- oder Cockcroft Gault-Formel) und die Proteinurie-Diagnostik. Nach den IMWG-Empfehlungen stellt ein Abfall der GFR < 40 ml/min ebenfalls ein CRAB-Kriterium (CRAB: hypercalcemia, renal failure, ane-mia and bone lesions=Hyperkalzämie, Myelom-bedingte Einschränkung der Nierenfunktion, Anämie, Knochenveränderungen) – und damit eine Behandlungsindikation dar.
 
 
Molekularzytogenetische Analyse (FISH-Analyse)
 
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung einer FISH-basierten zytogenetischen Untersuchung zugeführt werden. Die FISH-Analyse (typischerweise an angereicherten Myelom-Zellen aus dem Knochenmark) hat einen hohen prognostischen Stellenwert. Insbesondere können Patienten mit einer Translokation t(4;14), t(14;16), t(14;20) oder einer Deletion del(17p) einer Hochrisiko-Gruppe (ca. 25% aller neu diagnostizierten Patienten mit MM) zugeordnet werden (17-21). Der Krankheitsverlauf dieser Patienten ist oft gekennzeichnet durch kurze Remissionszeiten und ein verkürztes Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patienten, die diese zytogenetischen Aberrationen nicht aufweisen (Standardrisiko). Die prognostische Aussagekraft von zytogenetischen Aberrationen kann durch eine Kombination mit dem ISS-Stadium verbessert werden (17, 19). Während die Aberrationen t(4;14) und del(17p) als Hochrisiko-Veränderungen etabliert sind und bei allen Patienten bei Diagnosestellung untersucht werden sollten, sind auch andere, wie Aberration des Chromosoms 1 (z.B. +1q21), ungünstig. Aktuelle Studien zeigen, dass Patienten mit einer zytogenetischen Hochrisikokonstellation vom frühen Einsatz von Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid oder auch Carfilzomib und Daratumumab profitieren. Für jüngere Patienten mit einer 17p-Deletion sollte eine alloSCT erwogen werden, evtl. in Kombination mit Bortezomib. Auch scheint eine Langzeit-/Dauertherapie mit Bortezomib-haltigen Regimen die Prognose für del(17p)-Patienten zu verbessern. Seit der Verfügbarkeit der neuen Substanzen ist auch bei älteren Patienten eine molekularzytogenetische Analyse sinnvoll (1, 4, 8, 22, 23).
 
 
Klassifikation des MM und Prognosefaktoren
 
Die Klassifikation der IMWG bietet eine gute Differenzierung zwischen MGUS (Abb. 2A), SMM (asymptomatischem; Abb. 2B) und symptomatischem bzw. behandlungsbedürftigem MM (Tab. 2). Während bei asymptomatischem MM keine erkennbaren Organschäden vor-liegen (definiert entsprechend der CRAB-Kriterien), ist das symptomatische MM durch die Manifestation mind. eines CRAB-Kriteriums definiert. Neben den CRAB-Kriterien wurden durch die IMWG weitere „Myelom-definierende Risikofaktoren“ (freie Leichtketten (FLCs) κ/λ-Ratio > 100, KM-Infiltration > 60% oder > 1 fokale Läsion im MRT) definiert. Der Nachweis einer Organ-AL (Amyloide Leichtketten)-Amyloidose, Immundefizienz (z.B. > 2 Infektepisoden pro Jahr) und einer erhöhten symptomatischen Plasmaviskosität stellen ebenfalls Behandlungsindikationen dar. Die ISS-Klassifikation wurde für das symptomatische MM 2005 von Greipp evaluiert (24). Sie basiert auf sehr einfach zu bestimmenden Parametern (β2-MG und Albumin) und erlaubt eine Einteilung in 3 Prognose-Gruppen. Ein erhöhtes β2-MG alleine stellt keine Behandlungsindikation dar. Es kann aber bei einem ansonsten asymptomatischen Patienten mit monoklonalem Paraprotein ein früher Hinweis auf eine gestörte Nierenfunktion sein, was Anlass für engmaschigere Beobachtung geben sollte (Tab. 3).
 
Abb. 2A: Risikostratifizierungsmodell für MGUS.
Abb. 2A: Risikostratifizierung
 
Abb. 2B: Risikostratifizierung des SMM (mod. nach (9, 10, 26-28)). FLC=Freie Leichtketten, PCs=Plasmazellen, RF=Risikofaktor, TTP=Zeit bis Progress (Progressionsrisiko), ZM=Zytomorphologie, ZG=Zytogenetik
Abb. 2B: Risikostratifizierungsmodell SMM




 
Tab. 2: Diagnosekriterien des MM (mod. nach (9, 10, 24, 25)). PCs=Plasmazellen
Diagnosekriterien – International Myeloma Working Group (IMWG)
1. Detektion von monoklonalem Immunglobulin/Paraprotein
• im Serum: IgG, IgA, IgD, IgE und/oder
• im Urin: Immunglobulin Leichtketten (Bence-Jones-Proteinharnstoff)
2. > 10% PCs im Knochenmark
3. Endorganschäden (1 Kriterium zutreffend)
(C) Hyperkalzämie oder
(R) Niereninsuffizienz (Kreatinin > 1,4 mg/dl) oder
(A) Anämie (Hb < 10 g/dl oder 2 g/dl < Norm) oder
(B) Osteolytische Läsion(en)
oder 4. überarbeitete IMWG-Kriterien (1 Kriterium zutreffend)
(I) PCs im Knochenmark > 60%
(II) Verhältnis involvierte/nicht involvierte SFLC > 100
(III) > 1 fokale Läsion im MRT
5. Potenzielle zukünftige Biomarker zur Diagnose eines aktiven MM (2-JahresPrognose)
• Abnahme der Kreatinin-Clearance um ≥ 25% + Anstieg des M-Proteins im Urin oder Serum-freie Leichtketten Level (tbd)
• hohe PC-Proliferationsrate (S-Phasen-Bestimmung mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie) im KM (80%)
• Abnormaler PC-Immunphänotyp ≥ 95% + Immunoparese (50%)
• Zytogenetische Subgruppen: t (4;14) oder del(17p) (50%)
• Hohe Level zirkulierender PCs (80%)
• „Evolving”(d.h. Paraproteinparameter steigen kontinuierlich) SMM (65%)


Die sog. Revised-ISS (R-ISS)-Klassifikation beruht auf der Integration der ISS-Prognosefaktoren mit erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) und ungünstiger Zytogenetik in 3 Risikogruppen. Berücksichtigt werden somit 3 Elemente: Das bisherige ISS, die in der Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nach CD138-Plasmazell-Separation festgestellten chromosomalen Aberrationen (CA) und der Serumspiegel der LDH. Die prognostische Wertigkeit des daraus resultierenden R-ISS wurde anhand von gepoolten Daten von 4.445 Patienten mit neu diagnostiziertem MM evaluiert. Mit dem Algorithmus lassen sich 3 Gruppen definieren (Tab. 3) (25).
 
Eine Albuminurie kann ein Zeichen für eine Amyloidose sein; diese Diagnose sollte umgehend gesichert und frühzeitig behandelt werden. Da viele Prognoseparameter vor der Verfügbarkeit neuer Substanzen entwickelt wurden, werden neue Prognoseparameter und die Überprüfung der Wertigkeit bekannter bzw. die Integration dieser mit neuen Risikofaktoren intensiv untersucht.



 
Tab. 3: Durie-Salmon, ISS- und R-ISS-Klassifikationen (mod. nach (15, 17, 21)). HR-ZG=Hochrisiko-Zytogenetik
Stadien Durie & Salmon International Staging System (ISS) R-ISS
Stadium I Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:
• Hb > 10 g/dl
• Serum-Kalzium normal (≤ 12 mg/dl = ≤ 2,75 mmo/l)
• Bildgebung: maximal eine solitäre Läsion
• IgG < 5 g/dl; IgA < 3 g/dl
• Bence-Jones-Proteinurie < 4 g/24 h
Β2-MG > 3,5 mg/ml, Albumin ≥ 3,5 g/dl, ISS I,
Nicht-HR-ZG,
wie del17,
t(4;14), t(14;16),
normale LDH
Stadium II • Befunde, die weder denen in Stadium I noch III entsprechen Nicht ISS I und III Nicht ISS I und III
Stadium III Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:
• Hb ≤ 8,5 g/dl
• Serum-Kalzium erhöht (> 12 mg/dl = > 2,75 mmo/l)
• Bildgebung ≥ 2 Osteolysen
• IgG < 7 g/dl; IgA < 5 g/dl
• Bence-Jones-Proteinurie < 12 g/24 h
Β2-MG > 5,5 mg/ml ISS III, HR-ZG oder/und erhöhte LDH
Subklassifikation A) Serum-Kreatinin < 2 mg/dl
B) Serum-Kreatinin ≥ 2 mg/dl
   
 


 

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"Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms – DKG-Thesen 2018/2019"

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