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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. August 2013 Deutlich verlängerte Überlebenszeiten mit Panitumumab bei RAS-Wildtyp

Neue Biomarkerdaten für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) und einem Wildtyp der KRAS- bzw. NRAS-Onkogene (RAS) wurden bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wichtige aktuelle Studienergebnisse vorgestellt. Diese zeigen, dass sich durch eine erweiterte RAS-Testung die Patienten noch präziser identifizieren lassen, die von einer Therapie mit dem Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix®) profitieren. Patienten mit RAS-Wildtyp haben unter einer zielgerichteten Therapie mit Panitumumab die längste bisher in Studien beschriebene Gesamtüberlebenszeit mit 41,3 Monaten. Dadurch wird die mCRC-Therapie grundlegend verbessert.

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Beim ASCO-Kongress wurden Analysen der PEAK- und der PRIME-Studie vorgestellt, bei denen Patienten mit mCRC in Erstlinientherapie mit einer Kombination aus Panitumumab und der FOLFOX-Chemotherapie (5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin) behandelt worden waren. Dabei wurden im Wesentlichen neue prädiktive Biomarker hinsichtlich des klinischen Ansprechens auf Panitumumab beschrieben: zusätzliche Mutationen im KRAS-Gen (über die bereits bekannten in Exon 2 hinaus) sowie Mutationen im NRAS-Gen. Die Untersuchung der prädiktiv relevanten RAS-Mutationen stellt eine bedeutende Evolution in der personalisierten Medizin dar:

Bisher bekannt und für die Therapieentscheidung genutzt wurden lediglich Mutationen im Exon 2 des KRAS-Gens (Abb. 1). Die PRIME-Studie (Panitumumab Randomized trial In combination with chemotherapy for Metastatic colorectal cancer to determine Efficacy) war die erste prospektiv geplante Studie, in der gezeigt werden konnte, dass nur Patienten mit KRAS-Wildtyp bezüglich des Überlebens von einer Therapie mit einem EGFR-Antikörper, nämlich Panitumumab, profitieren, während Patienten mit Mutationen in Exon 2 eher schlechter abschnitten (1). Neu gefunden wurden jetzt weitere Mutationen in den Exons 3 und 4 von KRAS sowie in den Exons 2-4 von NRAS (Abb. 1) mit einer ganz ähnlichen Bedeutung.
 

Abb. 1: Für den Therapieerfolg mit Panitumumab prädiktive Mutationen in KRAS- und NRAS-Gen.
 

PEAK-Studie: 41,3 Monate medianes OS mit Panitumumab

In der weltweiten, randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie PEAK (Panitumumab Efficacy in combination with mFOLFOX6 Against bevacizumab plus mFOLFOX6 in mCRC subjects with wild-type KRAS tumors) wurden Panitumumab (6,0 mg/kg alle 2 Wochen, n=142) und der anti-angiogenetische Antikörper Bevacizumab (5,0 mg/kg alle 2 Wochen, n=143), jeweils in Kombination mit 2-wöchigen Zyklen einer modifizierten FOLFOX-Chemotherapie, bei Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht operablen mCRC mit KRAS-Wildtyp im Exon 2 verglichen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Eine vorab geplante retrospektive Subgruppen-Analyse, die Lee Schwartzberg, Memphis, auf dem diesjährigen ASCO vorstellte, umfasste 88 Patienten in der Panitumumab- und 82 in der Bevacizumab-Gruppe. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der beiden Therapien hinsichtlich PFS und Gesamtüberleben unter Berücksichtigung des KRAS- und NRAS-Mutationsstatus (RAS) (2).
 

Abb. 2: Überlebenskurven von Patienten mit RAS-Wildtyp in der PEAK-Studie (nach (2)).
 

Eine Reihe dieser Patienten, deren Tumoren alle im Exon 2 des KRAS-Gens den Wildtyp aufwiesen, hatte zusätzliche Mutationen in den Genen für KRAS und NRAS: Exon 3 von KRAS (Codons 59 und 61) 4%, Exon 4 von KRAS (Codons 117 und 146) 7%, Exon 2 von NRAS (Codons 12 und 13) 5%, Exon 3 von NRAS (Codons 59 und 61) 6%, Exon 4 von NRAS (Codons 117 und 146) 0%. Außerdem wiesen 6% der Patienten eine Mutation des Codons 600 in Exon 15 des BRAF-Onkogens auf.

Wichtigstes und eindrucksvollstes Ergebnis des Vergleichs: Bei den Patienten mit Wildtyp in allen Exonen beider RAS-Gene ergab sich unter Panitumumab plus FOLFOX eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 41,3 Monaten. Das sind die längsten Überlebenszeiten, die jemals beim mCRC in Studien erzielt wurden: 12,4 Monate länger als die 28,9 Monate in der Gruppe, die Bevacizumab plus FOLFOX erhalten hatte (HR=0,63; 95% KI 0,39-1,02; p=0,058; Abb. 2). Auch hinsichtlich PFS war Panitumumab in der RAS-Wildtyp-Population besser mit median 13,0 vs. 10,1 Monaten (HR=0,66; 95% KI 0,46-0,95; p=0,03; Abb. 3), während bei den Patienten mit Mutationen in den RAS-Genen Bevacizumab eine leichte Verbesserung zeigte.

Abb. 3: Progressionsfreie Überlebenskurven von Patienten mit RAS-Wildtyp in der PEAK-Studie (nach (2)).
 
 

In dieser Studie war für Patienten mit mCRC und RAS-Wildtyp (KRAS und NRAS) das PFS signifikant und das Gesamtüberleben im Trend länger, wenn die FOLFOX6-Chemotherapie mit Panitumumab anstelle von Bevacizumab kombiniert wurde, d.h. das Fehlen aktivierender RAS-Mutationen war prädiktiv für die Wirksamkeit von Panitumumab. Das Sicherheitsprofil beider Behandlungsarme stimmte mit dem bereits veröffentlichter Studien überein.

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Fazit


Das Ausmaß der Verlängerung von PFS und Gesamtüberleben bei Patienten mit RAS-Wildtyp unter der Therapie mit Panitumumab zeigt, dass eine Testung des RAS-Mutationsstatus bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen zwingend erforderlich ist - umso mehr als sich in der PEAK-Studie gezeigt hat, dass es für Patienten mit Wildtyp-RAS derzeit offenbar keine wirksamere Therapie als die Kombination aus Panitumumab und FOLFOX gibt. Mediane Überlebenszeiten von mehr als 40 Monaten sind beim mCRC noch nie zuvor beschrieben worden. Das Konzept der personalisierten Krebstherapie hat sich damit auf eindrucksvolle Weise abermals bestätigt: Mit Panitumumab steht ein hocheffektiver, voll humaner EGFR-Antikörper zur Verfügung, der das Gesamtüberleben von Patienten mit RAS-Wildtyp erheblich und signifikant verlängern kann.

Josef Gulden

49th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), 31.5.-4.6.2013, Chicago


Literaturhinweise:
(1) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4697-705.
(2) Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (15S, Part I), 237 s (ASCO 2013, Abstract #3631).
(3) Oliner KS, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (15S, Part I), 207 s (ASCO 2013, Abstract #3511).

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