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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. Juni 2012 Das Tumor-Microenvironment im Fokus

American Society of Clinical Oncology, 1.-5.Juni 2012, Chicago, USA

Neugebildete, tumoreigene Gefäße sind ungeordnet, chaotisch und an manchen Stellen durchlässig. Sie dienen nicht nur dem Sauerstoff- und Nährstofftransport: Zusammen mit der den Tumor umgebenden Matrix schaffen sie ein „feindliches“ Milieu, ein Microenvironment, das den Tumor vor Chemo- und Strahlentherapie schützt, erläuterte der diesjährige Preisträger des Science of Oncology Awards, Prof. Rakesh K. Jain von der Harvad Medical School und dem Massachusetts General Hospital.

Durch das Ungleichgewicht von schnell proliferierenden Zellen und Sauerstoffangebot entsteht im Tumor eine Hypoxie, die den Tumor unempfindlicher gegenüber Chemo- und Strahlentherapie werden lässt. Aufgrund des Flüssigkeitsaustritts aus dem Gefäßsystem steigt der Druck im Tumor und an den Tumorgrenzen, was die Aufnahme von Medikamenten in den Tumor blockiert. Somit fördert das veränderte Gefäßsystem des Tumors Tumorprogression, Metastasenbildung, Immunsuppression und induziert Therapieresistenz. Diese Mechanismen, die der Chemiker Jain vor etwa drei Jahrzehnten am mathematischen Modell postulierte, bestätigten sich später an Tiermodellen und in Studien mit Tumorpatienten.

Im Jahr 1991 konnten Jain und sein Team nachweisen, dass die abnorme Struktur und Funktion der Tumorgefäße auf einem Ungleichgewicht zwischen Angiogenese und Antiangiogenese beruht. Ordnung in diesem chaotischen Gefäßsystem zu schaffen, eröffnet eine Möglichkeit, den Tumor zu attackieren, schrieb Jain zehn Jahre später in einem Kommentar in Nature Medicine (1). Jain und sein Forscherteam wiesen nach, dass eine Reihe antiangiogenetischer Substanzen in der Lage sind, vorübergehend die chaotische Gefäßstruktur des Tumor zu normalisieren. Dabei kommt es auf die Dosis an. Ist die Dosis der antiangiogenen Substanz zu niedrig, übt sie keinen Effekt auf die Gefäße aus, ist sie zu hoch, werden zu viele Tumorgefäße zerstört, und der Transport von Zytostatika in den Tumor funktioniert nicht mehr (Abb. 1). Gelingt die Normalisierung, stellt sich eine vorübergehende „Ordnung“ der Tumorgefäße ein, der Druck sinkt, der Tumor wird mit mehr Sauerstoff versorgt, und es kommt zu einer Verbesserung des Therapieansprechens. Diese Zusammenhänge erklären auch, dass die antiangiogene Substanz Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom nur in Kombination mit einer Chemotherapie effektiv war und nicht als Einzelsubstanz. Durch die Normalisierung der Blutgefäße macht Bevacizumab den Tumor für das Zytostatikum zugänglich.

Abb. 1: Effekte der Dosis antiangiogener Substanzen.

Inzwischen konnten Jain und seine Mitarbeiter nachweisen, dass bei Patienten mit Rektumkarzinom die Anzahl der Mikrogefäße im Tumor sowie der Druck im Tumor während einer 2-wöchigen Behandlung mit Bevacizumab abnimmt. In einer zweiten Studie mit Glioblastom-Patienten normalisierte Bevacizumab die Gefäßstruktur für ca. einen Monat. Darüber hinaus lebten die Patienten, bei denen sich die Tumorgefäßstruktur nomalisierte und die eine bessere Tumordurchblutung hatten, auch länger.

Auch andere Substanzen sind offensichtlich in der Lage, das Microenvironment des Tumors zu verändern und damit ein Therapieansprechen zu verbessern. Zu diesen Substanzen zählen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Inhibitoren. Nach den Ergebnissen retrospektiver Studien an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, fortgeschrittenem NSCLC und Pankreaskarzinom hatten die Patienten, die mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Inhibitoren behandelt wurden, ein längeres Gesamtüberleben als jene, die keine dieser Substanzen einnahmen (2-4).

Jain kündigte große Fortschritte im Bereich der personalisierten Krebsmedizin in den nächsten 5 Jahren an, die sich nicht nur auf die Identifizierung der genetischen Struktur beschränken, sondern auch verstärkt das Microenvironment des Tumors mit einschließen werden.

Literaturhinweise:
(1) Jain RK. Nature Medicine. 2001; 7:987-989
(2) Wilop et al., J Cancer Res Clin Oncol (2009)
(3) Nakai et al., Br. J Cancer (2010)
(4) Keizman et al., Eur J Cancer (2011)


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