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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2010 Das Multiple Myelom – eine Übersicht

Martin Kortüm1, Hermann Einsele1, 1Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg.

Das Multiple Myelom (MM) ist eine klonale Plasmazell-Dyskrasie, die eine systemische Behandlung benötigt, sobald krankheitsassoziierte Symptome auftreten. Die Einführung der sogenannten neuen Substanzen Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid hat die MM-Behandlungsoptionen dramatisch beeinflusst. Die Hochdosis-Melphalan-Therapie, mit folgender autologer Stammzelltransplantation, war vor Einführung der neuen Substanzen die einzige Möglichkeit, Langzeitremissionen bei jungen Myelom-Patienten zu erreichen. Aktuell steht eine Vielzahl neuer Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung bzw. in klinischer Prüfung. Insbesondere wird der Stellenwert der neuen Substanzen diskutiert, vor und nach Hochdosistherapie, als Induktions- oder Erhaltungstherapie, wie auch bei den Patienten, bei denen keine Hochdosistherapie durchgeführt werden kann. Nicht nur therapeutische, sondern auch diagnostische Fortschritte sind zu berichten. Die Erfassung und Interpretation genetischer Veränderungen bei MM-Patienten werden zukünftig präzisere prognostische Aussagen ermöglichen und weiterhelfen, individualisierte Behandlungskonzepte zu erstellen. Dieser Übersichtsartikel gibt einen historischen Überblick über die Erkrankung, über die aktuellen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten sowie einen Ausblick auf die Zukunft.
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Definition und Inzidenz

Das Multiple Myelom (MM) ist eine durch monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark charakterisierte, nach WHO-Kriterien den B-Zell-Lymphomen zugehörige, maligne Bluterkrankung, die mit vermehrter Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline einhergeht. Die Inzidenz liegt nach aktuellen Daten des National Cancer Institutes der Vereinigten Staaten bei 5,6 Fällen pro 100.000 Einwohner, das mediane Alter bei Diagnose beträgt 70 Jahre. Die Inzidenz bei Männern ist größer als bei Frauen, bei Schwarzen größer als bei Weißen. Gründe hierfür sind nicht ausreichend bekannt. Auffällig ist der Anstieg der Inzidenz mit zunehmendem Lebensalter, eine Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr ist selten [1]. Mittlerweile gilt es als gesichert, dass jeder Myelomerkrankung eine Laborauffälligkeit, die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), vorangeht [2]. Diese tritt in ihrer Häufigkeit ebenfalls altersabhängig auf, beträgt in der amerikanischen Bevölkerung der über 50-Jährigen ca. 3%, der über 70-Jährigen 5,3% und bei den über 85-Jährigen sogar 7,5%. Diese Laborauffälligkeit hat per se keinen Krankheitswert [3,4], es besteht jedoch das Risiko eines Übergangs in ein Multiples Myelom von ca. 1% pro Jahr. Epidemiologische Untersuchungen belegen hierbei große individuelle Schwankungen in der Progressionswahrscheinlichkeit von MGUS zum MM. MGUS-Träger mit einem monoklonalen Protein >15 g/l, einem abnormalen Quotienten der freien kappa- und lambda-Leichtketten im Serum (gemessen mit dem free light chain assay, Fa. Binding Site), sowie einem nicht IgG-MGUS haben ein deutlich erhöhtes Risiko für den Übergang in ein MM. So liegt beim Nachweis einer solchen Hochrisiko-MGUS, definiert durch das Vorhandensein aller drei genannten Risikofaktoren, die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines MM nach 20 Jahren bei 58%, bei MGUS-Patienten ohne diese Risikofaktoren lediglich bei 5% [2].
Obwohl das Risiko des einzelnen MGUS-Trägers, ein MM zu entwickeln, gering ist, sind aus unserer Sicht regelmäßige Screeninguntersuchungen diese Kollektivs sinnvoll. Ein Progress in ein smoldering, bzw. behandlungsbedürftiges Myelom kann so frühzeitig diagnostiziert werden, Organschädigungen können ggf. gering gehalten werden.

Klinisches Bild

Die Symptome des MM sind vielgestaltig. Ca. 20% der Patienten sind bei Diagnosestellung subjektiv beschwerdefrei. Bei ca. 60% der Patienten finden sich als Zeichen der Krankheitsaktivität Blutbildbeeinträchtigungen, wobei die tumorbedingte Anämie am häufigsten ausgeprägt ist. Weitere Leitsymptome sind Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie eine gesteigerte Infektneigung (unter anderem bedingt durch einen sekundären Antikörpermangel), Knochenschmerzen (meist im Bereich des Stammskeletts, bedingt durch lokalisierte oder generalisierte Knochendestruktion) bis hin zu pathologischen Frakturen und Wirbelkörpersinterungen, die äußerlich als Abnahme der Körpergröße sichtbar werden. Durch den gesteigerten Knochenabbau sind Hyperkalzämien mit entsprechenden Symptomen (psychische Alterationen, Polyurie/Polydipsie etc.) möglich. Seh- und Gedächtnisstörungen, Schwindel, Angina pectoris, Angina abdominalis oder Blutungsneigung können Hinweise auf ein Hyperviskositätssyndrom sein, das beim MM im Gegensatz zur Makroglobulinämie Waldenström jedoch relativ selten vorkommt. Schäumender Urin ist ein Hinweis auf eine Proteinurie. Die vermehrt gebildeten Immunglobulin-Leichtketten werden glomerulär filtriert. Werden die Resorptionsmechanismen im Bereich der proximalen Tubuli überschritten, kommt es zur Ausscheidung der Proteine über den Urin (Bence-Jones-Proteinurie), sowie zur Ausfällung in Gegenwart des Tamm-Horsfall-Proteins im Bereich der distalen Tubuli. Diese „Cast-Nephropathie“ führt dort und in der aufsteigenden Henleschleife zur Obstruktion und kann bis zu einem akuten Nierenversagen führen [5]. MMbegleitende Gammopathie-assoziierte Amyloidosen, also Ablagerungen durch fehlgefaltete Proteine (AL-Amyloidose), können weiterhin zu vielfältigen Funktionsstörungen führen. Am häufigsten hiervon betroffen ist die Niere (74%) mit Einschränkungen bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz, das Herz (60%) mit diastolischer Relaxationsstörung und Proarrhythmie, der Gastrointestinaltrakt (10-20%) mit Diarrhoe und Gewichtsverlust, die Leber (27%) mit Leberinsuffizienz sowie das autonome und periphere Nervensystem (18%) mit orthostatischer Dysregulation und peripherer Neuropathie. Extramedulläre Myelommanifestationen treten auf, werden aber – da klinisch oft inapparent – häufig nicht diagnostiziert. Sie sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Historie

Erstmalig beschrieben wird das Multiple Myelom durch Solly in London im Jahr 1844. Der erste vollständig dokumentierte Krankheitsverlauf stammt aus dem Folgejahr. Urin dieses Patienten wird untersucht und als „hydrated deutoxide of albumen“ diagnostiziert, vom Pathologen Henry Bence-Jones, dem späteren Namensgeber der „Bence-Jones-Proteinurie“
(durch Fleischer 1880). Der deskriptive Begriff des „Multiplen Myeloms“ wird dem Chirugen von Rustizky zugeschrieben (1873), 1875 beschreibt Waldeyer die „Plasmazelle“. Erst 1889 datiert ein deutscher detaillierter Fallreport eines Myelompatienten durch Kahler. Zu dessen Ehren erfolgt (die heute nicht mehr gebräuchliche Benennung) des Multiplen Myeloms als Morbus Kahler.
Die Entdeckung der Röntgenstrahlung um die Jahrhundertwende ermöglicht die Dokumentation von Osteolysen, die erste Knochenmarkaspiration datiert aus dem Jahr 1929 durch Arinkin. Die Erstbeschreibung des M-Gradienten gelingt durch Longsworth 1939 in der 1937 durch Tiselius definierten Gammabande. Erst 1940 erfolgt die Einführung des Begriffs des Plasmozytoms durch den Berliner Pathologen Apitz, der die Plasmazelle als Ort der krankhaften Eiweißbildung identifiziert und zudem den Begriff des Paraproteins prägt. 1953 gelingt erstmalig durch immunelektrophoretische Untersuchung die Unterscheidung verschiedener Paraproteine. Korngold und Lipari differenzieren 1956 die Leichtketten-Isotypen. Analog der Anfangsbuchstaben ihrer Namen werden diese in „kappa“ und „lambda“ benannt. Die Entwicklung der Immunelektrophorese 1953 und der Immunfixation ermöglicht Waldenström 1961 die erstmalige Unterscheidung monoklonaler und polyklonaler Gammopathien (die nach ihm benannte IgM-Gammopathie Waldenström wird mittlerweile nach aktueller WHO-Klassifikation als „lymphoplasmozytisches Lymphom mit Knochenmarkinfiltration und monoklonaler IgM-Gammopathie“ bezeichnet). Weitere Verbesserung im Bereich der Diagnostik erfolgte in den letzten Jahren durch Einführung des „freien Leichtketten-Tests“, besserer radiologischer Diagnostik und der Möglichkeit genetischer Untersuchungen.

Subtypen des Multiplen Myeloms

Der Typ des gebildeten monoklonalen Immunglobulins und der dazugehörigen Immunglobulin-Leichtkette unterscheidet die unterschiedlichen Myelom-Subtypen. Das IgG- und das IgA-Myelom tritt häufig auf, das IgD- und das IgE-Myelom selten. Werden nur Teile, aber keine kompletten Immunglobuline gebildet, spricht man vom Leichtkettenmyelom. Werden überhaupt keine kompletten Immunglobuline oder keine Leichtketten sezerniert, liegt ein seltenes asekretorisches Myelom vor, das diagnostisch schwieriger zu fassen ist.
Die Einteilung der Krankheitsstadien erfolgte 1975 durch Durie und Salmon (Tab.1). Sie berücksichtigt den Hämoglobinwert, den Kalziumwert, die Ausprägung ossärer Läsionen und die Konzentration des gemessenen Paraproteins. Zusätzlich erfolgt die Berücksichtigung der Nierenfunktion [6].

Die Stadieneinteilung des Multiplen Myeloms nach Durie und Salmon
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Tab. 1: Stadieneinteilung nach Durie und Salmon

Die Einteilung ermöglicht eine ungefähre Abschätzung der vorhandenen Tumormasse. Nachteilig erwies sich, dass insbesondere Patienten mit schlechter Nierenfunktion und Patienten mit geringer Tumormasse und hoher Tumorproli-feration durch die Einteilung hinsichtlich prognostischer Aussagen unzureichend eingestuft werden. Weiter berücksichtigt die Klassifikation konventionelle Bildgebung, die insbesondere im Vergleich zur CT-Diagnostik eine geringere Sensitivität aufweist und zudem deutlicheren Untersucher-abhängigen Schwankungen in der Befundung unterliegt. 2005 entwickelten Greipp et al. im Rahmen der International Myeloma Working Group das Internationale Staging System (ISS) (Tab. 2) [7]. Mit diesem gelingt es, Patienten mit MM durch Bestimmung zweier Laborwerte, dem Serum-Albumin und dem Beta-2-Mikroglobulin, in 3 Subgruppen einzuteilen und prognostische Aussagen zu treffen.

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Tab. 2: International Staging System (ISS)

In der täglichen Praxis finden sowohl die Salmon- und Durie-Klassifikation, wie auch das ISS Anwendung. Modifikationen des ISS werden diskutiert, seine prognostische Aussagekraft im Rahmen der neuen Substanzen, Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid wird derzeit evaluiert.

Diagnosekriterien
Gemäß der International Myeloma Working Group (IMWG, 2003) liegt ein Multiples Myelom vor, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind [8]:

• Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark > 10%
• Nachweis monoklonalen Proteins im Serum und/oder Urin
• Nachweis von Endorganschädigungen (CRAB-Kriterien), die der Plasmazelldyskrasie zugeordnet werden können, insbesondere:
• Hyperkalzämie („hypercalcemia“) und/oder
• Niereninsuffizienz („renal insufficiency“) und/oder
• Anämie (normochrom, normozytär) („anemia“) und/oder
• Osteolytische oder diffuse Knochendestruktion („bone lesions“)

Ein smoldering myeloma liegt vor, sofern folgende Kriterien erfüllt sind:
• Nachweis von monoklonalem Protein im Serum > 30g/l und/oder
• Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10% und
• Kein Nachweis von Endorganschädigungen

Eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) wird beim Nachweis aller folgenden Kriterien dia-gnostiziert:
• Nachweis monoklonalen Proteins im Serum < 3 g/l
• Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark < 10%
• Kein Nachweis von Endorganschädigungen

Ein solitäres Plasmozytom ist gesichert, sofern alle Kriterien erfüllt sind:
• singuläre Manifestation (ggf. mit begleitendem Weichteiltumor)
• aus dieser bioptisch gesicherte monoklonale Plasmazellvermehrung
• Fehlen von Endorganschädigungen (CRAB-Kriterien)

Eine Plasmazellleukämie liegt vor:
• bei Nachweis von > 2x109 /l klonalen Plasmazellen im peripheren Blut oder
• bei >20% Plasmazellen im Differentialblutbild

Empfohlene Diagnostik
Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf das Vorliegen eines MM, so werden folgende Untersuchungen empfohlen:

Allgemeine Diagnostik
• Anamnese
• Körperliche Untersuchung

Laborparameter
• Blutbild einschließlich Differentialblutbild
• Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
• Nierenretentionsparameter (Kreatinin incl. berechneter GFR, Harnstoff)
• Gesamteiweiß und Albumin im Serum
• Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten; Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
• Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ
• freie Kappa- und Lambda-Leichtketten (Freelite-Assay)im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten. Patienten mit asekretorischem Myelom haben zu 50% einen pathologischen FLC-Test und sind so monitorierbar.
• 24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung und zur Quantifizierung der Leichtkettenausscheidung
• LDH, GPT
• Beta 2-Mikroglobulin im Serum

Bildgebende Diagnostik
• Projektionsradiographie („Pariser Schema“) oder
• Durchführung einer Low-Dose-Osteo-CT zur Dia-gnostik von Osteolysen und zur Stabilitätsbeurteilung (höhere Sensitivität, jedoch höhere Strahlendosis als Projektionsradiographie)
• MRT bei Verdacht auf extramedulläre Manifestationen, z.B. bei neurologischer Symptomatik mit Verdacht auf Myelonkompression
• Der Stellenwert der FDG-PET wird derzeit evaluiert
• Transthorakale Echokardiographie bei V.a. kardiale Amyloidose, vor anthrazyklinhaltiger-Therapie

Zytologische/Histologische Sicherung
• Knochenmarkspunktion für zytologische Untersuchungen, sowie ggf. Gewinnung von Material für zytogenetische Analysen im Rahmen klinischer Studien (s.u.: konventionelle Chromosomenanalyse und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]). Die Gewinnung eines Knochenstanzzylinders ist im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen interessant und erfolgt in vielen Zentren.
• Bei Verdacht auf ein solitäres Plasmozytom (ggf. mit begleitender Weichteilreaktion) erfolgt eine bioptische Sicherung.

Zytogenetik
Die Erhebung zytogenetischer Befunde aus dem Knochenmark ist aufwändig und teuer. Nachgewiesen werden genetische Aberrationen in den konventionellen Chromosomen-Analysen bei ca. 1/3 der MM-Patienten. Mit Hilfe der FISH-Analyse gelingt dies in über 90% der Untersuchungen.
Heute bekannte genetische Marker eines ungünstigen Krankheitsverlaufs sind
• Deletion 17p13 – FISH
• Translokation t(4;14)(p16;q32) – FISH
• Monosomie 13/Deletion 13q – Bänderungsanalyse
Genetische Marker haben bisher nur in Studien Einfluss auf die Behandlungsstrategien von Patienten mit MM.

Verlaufskontrolle
Lange Zeit bestanden nebeneinander unterschiedliche Definitionen zur Evaluation von Therapieansprechen (z.B. EBMT [Europa], IFM [Frankreich], MRC [UK], ECOG und SWOG [USA]). 2006 wurden durch die International Myeloma Working Group (IMWG) international akzeptierte Kriterien vereinbart, um die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen zu ermöglichen (Tab.3) [9]. Wichtigste Änderung in Bezug auf die bis dahin im europäischen Raum benutzten Ansprechkriterien der EBMT ist die Implementierung der Bestimmung freier Leichtketten im Serum mittels FLC-Assay, welche insbesondere die Verlaufskontrolle vieler oligo-sekretorischen und nichtsekretorischen Myelomformen ermöglicht. Weiterhin wurden die near complete response (nCR) in die very good partial response (VGPR) integriert und die stringent complete response (sCR) als höherwertige Remissionsqualität eingeführt.

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Tab. 3: Responsekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) von 2006


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Tab. 4: Von der IMWG festgelegte Definitionen


Therapie
Eine Therapie ist bei symptomatischem MM gemäß Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) indiziert [8]. Sie hat hierfür die sogenannten CRAB-Kriterien zur Feststellung einer Behandlungsindikation beim MM definiert:
•Hyperkalzämie (C)
• Niereninsuffizienz (R)
• Anämie (A)
•Knochenbeteiligung (B).

CRAB leitet sich aus den englischen Wörtern „hypercalcemia“, „renal failure“, “anemia“ und „bone lesions“ ab. Die Erfüllung eines Kriteriums ist als Indikation zur Einleitung einer
Behandlung ausreichend!
Weitere Behandlungsindikationen sind das Vorliegen von Hyperviskositäts-Syndrom, B-Symptomatik, Häufung bakterieller Infektionen oder andere Komplikationen, die durch Zurückdrängen der Myelom-Erkrankung gebessert werden können.

Die neuen Substanzen

Bortezomib
Der Proteasomeninhibitor Bortezomib (Velcade®) ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Therapie von Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom zugelassen, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind. Bortezomib ist zugelassen als Monotherapie für die Behandlung von progressivem, multiplem Myelom bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.
Bortezomib kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz unter engmaschiger Überwachung angewendet und ggf. kann eine Dosisreduktion erwogen werden, bei terminaler Niereninsuffizienz wird Bortezomib nach der Dialyse injiziert.
Nebenwirkungen (sehr häufig): Periphere Neuropathie (Dosisreduktion gemäß Fachinformation), zyklische Thrombozytopenie und Reaktivierung des Varizella-zoster-Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen).
Da unter Behandlung mit Bortezomib selten über pulmologische Komplikationen wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie oder ARDS berichtet wurde, sollte vor Therapiebeginn ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden. Bei akuter diffus-infiltrativer pulmonaler oder perikardialer Erkrankung ist Bortezomib kontraindiziert.

Lenalidomid
Das Thalidomidanalogon Lenalidomid (Revlimid®) ist eine
sogenannte immunmodulatorische Substanz (IMiD) mit antiproliferativer und immunmodulatorischer Wirkweise. Es ist in Kombination mit Dexamethason zugelassen für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Die Substanz wird oral eingenommen.
Nebenwirkungen (sehr häufig): Neutropenie und Thrombozytopenie (Dosisreduktion gemäß Fachinformation), thromboembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin, alternativ ASS 100 mg/d). Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Lenalidomid angepasst werden. Die Substanz hat teratogenes Potential. Die Verschreibung erfolgt mittels T-Rezept, es muss folgenden Vermerk aufweisen: „Sicherheitsbestimmungen gemäß Fachinformation werden eingehalten“. Einzelfälle lenalidomidhaltiger pulmonaler Hypersensitivitätsreaktionen wurden berichtet. Bei Verdacht kann eine broncho-alveoläre Lavage hilfreich sein. Die Therapie sollte in solchen Fällen umgestellt werden.

Thalidomid
Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison ist für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom ab einem Alter von 65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt, zugelassen.
Nebenwirkungen (sehr häufig): Neutropenie und Infektionen, periphere Neuropathie (Dosisreduktion), Somnolenz/ Fatigue (Einnahme von Thalidomid zur Nacht), thromboembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin in halbtherapeutischer Dosierung während der ersten 4 Zyklen). Die Verschreibung von Thalidomid erfolgt auf Grund der Teratogenität der Substanz im Rahmen eines speziellen Risikominimierungsprogrammes mittels T-Rezept.

Therapieoptionen
Zielsetzung der initialen Behandlung eines symptomatischen
Myelompatienten ist das Erreichen einer raschen Krankheitskontrolle und die Normalisierung myelombedingter Komplikationen wie Nierenfunktionstörung, Hyperkalzämie oder Anämie. Insgesamt werden das Erreichen einer Langzeitremission und eine Lebenszeitverlängerung angestrebt.

Patienten, die sich für ein Hochdosisbehandlungskonzept qualifizieren
Die Hochdosis-Melphalantherapie (200 mg/m²) mit folgender autologer Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit einem (biologischen) Alter unter 70 Jahren mit guten Organfunktionen durchführbar. Die Wahl der initialen Therapie bei diesen Patienten sollte so gewählt sein, dass eine Stammzellapherese zum späteren Zeitpunkt möglich ist. Die Hochdosis-Melphalantherapie, die in den 80er Jahren zu einem Durchbruch in der Behandlung des Multiplen Myeloms
führte [10], zeigt einen Vorteil im Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreien Überleben (DFS) und progressionsfreien Überleben (PFS) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie [11].

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Abb. 1: Deutliche Verbesserung des Überlebens nach Einführung der Hochdosistherapie


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Abb. 2: Derzeit diskutierte Möglichkeiten der Modifikation der Mel-Hochdosistherapie

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten, die nach der ersten Transplantation keine sehr gute partielle Remission (very good partial remission, VGPR) erreichen, von der
Durchführung einer Tandemtransplantation (Verlängerung des ereignisfreien und des Gesamtüberlebens; Abb. 1, 2) profitieren [12-14].
Durch die Einführung der sogenannten neuen Substanzen Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid gelang es, die Ansprechraten und die Remissionsqualitäten vor autologer Transplantation dramatisch zu verbessern. In welchem Ausmaß dies auch zu einem längeren krankheitsfreien Überleben und vor allem auch zu einem längeren Gesamtüberleben führt, kann noch nicht abschließend bewertet werden. Neueste Daten vom ASH 09 lassen jedoch einen direkten Zusammenhang der Remissionsqualität der Induktionstherapie mit der TTP und dem OS vermuten (Abb. 3).

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Abb. 3: Einfluss der Responsequalität nach Induktionstherapie auf das Überleben

Patienten sollten demnach in Studien eingebracht werden, die den Einsatz der neuen Substanzen prüfen. Die Kombination mit den neuen Substanzen in der Induktionstherapie (PAD, VD, VCD) hat die Verbesserung der Ansprechraten vor und nach Stammzelltransplantation im Vergleich zur klassischen Induktionstherapie (VAD) bereits in klinischen Studien nachgewiesen.
Die von unserer Klinik geleitete, im Rahmen der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom national durchgeführte Phase-II-Studie (DSMM XII, dsmm@klinik.uni-wuerzburg. de) prüft aktuell eine Lenalidomid-haltige Induktionstherapie (RAD= Lenalidomid, Adriamycin, Dexamethason) und ist derzeit die einzige in Deutschland offene Studie, die eine Induktionstherapie mit neuen Substanzen beinhaltet. Lenalidomid wird in Tablettenform eingenommen, Adriamycin über 4 Tage als Dauerinfusion infundiert oder kann ggf. im ambulanten Bereich auch als Bolusgabe appliziert werden. Wir gehen hier von einem raschen Ansprechen der Patienten aus sowie von hohen Remissionsqualitäten bereits nach der Induktionstherapie. Patienten, bei denen ein genetisch determiniertes Hochrisikoprofil vorliegt, wird ein autolog-allogenes Stammzelltransplantationskonzept angeboten. Weiterhin bieten wir den Patienten im Rahmen der Studie eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie an. Nach neuesten, derzeit noch nicht publizierten französischen und amerikanischen Daten kann hierdurch eine weitere Verbesserung der sCR- und der CR-Raten nach autologer TX und ein verlängertes PFS erreicht werden.

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Abb. 4: Studiendesign DSMM XII


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Abb. 5: Überleben nach Rezidiv nach Hochdosistherapie


Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen
In der Primärtherapie von Patienten, die sich für eine Hochdosischemotherapie nicht qualifizieren, oder bei denen aus anderen Gründen diese Behandlung nicht geplant ist, haben konventionell dosiertes Melphalan und Prednisolon in Kombination mit einer „Neuen Substanz“ weiterhin einen hohen Stellenwert. Für die Kombination mit Thalidomid (MPT) oder Bortezomib (MPV) haben sich in mehreren Studien ein besseres Ansprechen und in einigen auch ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu MP allein zeigen lassen. Deshalb sind beide Substanzen auch in diesen Kombinationen zugelassen. Dabei ist zu beachten, dass das Nebenwirkungsspektrum gegenüber MP signifikant zunimmt, was zusätzliche prophylaktische Maßnahmen erfordert (z.B. Thromboembolieprophylaxe bei Einsatz von Thalidomid (MPT) und Zosterprophylaxe bei Einsatz von Bortezomib (MPV)). Außerdem ist bei der Verschreibung von Thalidomid aufgrund hochgradiger Teratogenität ein umfangreiches Sicherheitsprogramm zu erfüllen. Weitere Kombinationen für die Primärtherapie befinden sich aktuell in klinischer Prüfung.
Diskutiert wird eine Erhaltungstherapie mit neuen Substanzen. Auf dem ASH 2009 stellten Palumbo et al. vielversprechende Daten einer Lenalidomid-haltigen Erhaltungstherapie nach Melphalan/Prednisolon/Lenalidomid-haltiger Primärtherapie vor (MPR-R). Er zeigte eine deutliche Reduktion der Progressionswahrscheinlichkeit im Vergleich zur alleinigen MPR-Therapie ohne Lenalidomiderhaltung. Publizierte Daten liegen noch nicht vor.

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Tab. 5: Übersicht über Phase-II-Studien beim MM im non-transplant setting

In der Rezidivsituation stehen beispielhaft Dexamethason, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bendamustin, Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid zur Verfügung, die allein oder in unterschiedlichen Kombinationen eingesetzt werden.

Therapieoptionen für Patienten mit myelombedingtem akuten Nierenversagen (ANV)
Tritt ein MM-bedingtes ANV auf, so ist umgehend zu behandeln. Entscheidend für den Therapieerfolg ist die schnelle Tumorreduktion und somit die Reduktion der Leichtkettenund/ oder Immunglobulinausscheidung. Weitere Minimierung nephrotoxischer Einflüsse gelingt durch Harnalkalisierung und Reduktion eventuell bestehender Hyperkalzämie oder Dehydratation. Der Einsatz von Schleifendiuretika sollte zurückhaltend erfolgen, da durch diese eine vermehrte Castbildung in den Tubuli gefördert wird. Bisphosphonate zur Behandlung einer Hyperkalzämie bei schwerer myelombedingter Nierenfunktionsstörung sollten initial in reduzierter Dosis eingesetzt werden und können nach Besserung der Nierenfunktion voll dosiert werden. Die Rolle der Plasmapherese bei myelombedingten ANV ist umstritten, dialysepflichtige Myelompatienten profitieren nicht. Ermutigende Ergebnisse zeigt eine Studie, in der eine neuartige, High-Flux-Leichtkettendialyse in Kombination mit Dexamethason, Adriamycin und Bortezomib durchgeführt wird [15]. Eine abschließende Beurteilung des Verfahrens ist zum derzeitigen Zeitpunkt noch nicht möglich.

Therapie des solitären Plasmozytoms des Knochens
Ein solitäres Plasmozytom wird mit Bestrahlung oder mit Operation und Bestrahlung lokal behandelt. Die Prognose ist danach mit einer medianen Überlebenswahrscheinlichkeit von 10 Jahren relativ gut. Einige Patienten entwickeln ein MM.

Strahlentherapie bei Multiplem Myelom
Das MM ist strahlensensibel. Die Indikation zur lokalen Strahlentherapie ist bei Patienten vor Stammzellapherese zurückhaltend zu stellen, da eine Bestrahlungstherapie die Stammzellgewinnung erschweren kann. Mögliche Indikationen für eine Strahlentherapie sind frakturgefährdende Osteolysen, chirurgisch versorgte pathologische Frakturen, primär operativ versorgtes Querschnittssyndrom, extramedulläre Plasmazelltumoren und Skelettschmerzen. Zur Schmerzbehandlung sind meist 10-20 Gy ausreichend.

Bisphosphonat-Therapie
Bisphosphonate sind bei MM-Patienten mit Knochenbeteiligung indiziert, d.h. bei Patienten mit mindestens einer Osteolyse [16]. Bisphosphonate reduzieren die Rate der sog. Skelettereignisse (pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, die Notwendigkeit einer Bestrahlung oder Operation des Knochens sowie Hyperkalzämie). Bei manchen Myelom-Patienten kann diffuser Knochenabbau radiologisch als „Osteoporose“ imponieren, auch bei diesen Patienten soll eine Bisphosphonat-Therapie durchgeführt werden. Für die Differenzierung, ob eine Wirbelkörpersinterung durch Multiples Myelom oder durch Osteoporose bedingt ist, ist die DWI-MRT-Untersuchung der Wirbelsäule hilfreich.
Intravenöses Pamidronat, Zoledronat sowie Clodronat p.o. sind beim Multiplen Myelom zugelassen. Diese Medikamente sollten beim Multiplen Myelom zwei Jahre lang gegeben werden, danach sollte eine individuelle Entscheidung über eine Fortsetzung getroffen werden. Hierbei spielen u.a. die erreichte Krankheitskontrolle und das Ausmaß der Knochenbeteiligung eine Rolle. Bei einer Krankheitsprogression sollte mit der Bisphosphonattherapie wieder begonnen werden.
Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonat-Therapie umfassend zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonat- Therapie begonnen wird. Nach Beginn der Bisphosphonat- Therapie sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden, und mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonat-Therapie unterbrochen und erst nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen werden. Es wurde gezeigt, dass diese einfachen Maßnahmen die Rate der Kieferosteonekrosen auf ein Viertel senken.
Bei relevanter Niereninsuffizienz muss eine individuelle Risikoabschätzung erfolgen und ggf. eine Dosisreduktion des Bisphosphonates durchgeführt werden.

Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist der einzige kurative Ansatz zur Behandlung des MM. Ein Graft-versus-Myeloma-Effekt durch dabei transplantierte immunkompetente Zellen konnte nachgewiesen werden. Dieser lässt sich durch spätere Donorlymphozytengaben weiter verstärken.
Stellenwert und Zeitpunkt einer allogenen Stammzelltransplantation werden derzeit im Rahmen von Studien evaluiert. Patienten mit der Option einer allogenen Stammzelltransplantation sollten frühzeitig in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Eine europäische Konsensuskonferenz empfiehlt bei jüngeren Patienten und fehlender Komorbidität und gutem Ansprechen auf Salvagetherapie beim Frührezidiv nach autologer SZT (< 3 Jahre) die allogene SZT17.

Ausblick auf Neue Substanzen
Mit den aktuell in Studien befindlichen Histon-Deacetylase (HDAC) Inhibitoren oder mit den Hitze-Schock-Protein-Inhibitoren stehen beispielsweise weitere innovative Substanzen zur Behandlung MM-Erkrankter zur Verfügung. Eine internationale Phase-III-Studie mit Carfilzomib – einem neuen Protea-sominhibitor – wird Mitte des Jahres initiiert werden. Dieser hat in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason hervorragendes Ansprechen und gute Verträglichkeit bei intensiv vorbehandelten Patienten gezeigt [18]. Pomalidomid ist eine weitere vielversprechende immunmodulatorische Substanz mit einer im Vergleich zur Ursprungssubstanz Thalidomid deutlich verbesserten in-vitro-Potenz, die ebenfalls in diesem Jahr in Studien zur Verfügung stehen wird. Sie hat ebenfalls überzeugendes Ansprechen bei Lenalidomid und Thalidomid vorbehandelten Patienten gezeigt [19].

Fazit
Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Historie der Erkrankung, die aktuelle Diagnostik und die aktuellen therapeutischen Möglichkeiten. Die Einführung der neuen Substanzen hat signifikante Verbesserungen der Myelomtherapie gebracht. Aufgrund der Vielzahl der möglichen Behandlungsoptionen ist es dringend erforderlich, zusätzliche Erkenntnisse durch klinische Studien zu gewinnen, um bestmögliche Therapien bei geringstmöglicher Toxizität anbieten zu können und ein langzeitiges Überleben zu ermöglichen. Weitere Verbesserungen der Behandlungsmöglichkeiten der Wirbelkörpersinterung wie auch der Behandlungserfolge sind zu erwarten, der Ausblick in die Zukunft ist ermutigend.

Literatur:
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Abstract

Martin Kortüm, Department of Internal Medicine II, Division of Hematology and Medical Oncology, University Hospital of Wuerzburg

Multiple myeloma (MM) is a clonal plasma cell dyscrasia requiring systemic treatment when disease-related symptoms arise. The availability of the so called novel-agents Bortezomib, Thalidomide and Lenalidome has changed MM treatment options dramatically. Before, high-dose-melphalan-therapy followed by autologous stem cell transplantation was the only way to achieve long lasting remissions for myeloma patients. Additionally only young patients in good condition where suitable and could benefit of that kind of therapy. Now a multitude of new treatment options have been established or are actually tested in clinical studies. Especially the role of the novel agents is discussed, before and after high dose therapy, as induction or maintenance therapy, in the transplant or the non-transplant setting. Not only therapy but also diagnostics have improved. New possibilities to obtain information of genetical aberrations in MM patients will help to better foresee patients prognosis and to identify the best therapy for each single patient. In this paper, we present a review of the disease, an overview of the actual diagnostic and treatment possibilities, as well as its future prospects.

Keywords: Multiple myeloma, review, chemotherapy, autologous stem cell transplantation, allogenic stem cell transplantation, melphalan, prednisone, thalidomide, bortezomib, lenalidomide, dexamethasone


10
Dr. med. Martin Kortüm

Zentrum Innere Medizin,
Medizinische Klinik
und Poliklinik II,
Universitätsklinikum Würzburg
Oberdürrbacher Straße 6
97080 Würzburg
Email: Kortuem_m@klinik.uni-wuerzburg.de

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