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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2008 Das Lungenkarzinom des Nichtrauchers

Martin Sebastian, Berthold Fischer, Roland Buhl, III. Medizinische Klinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, Schwerpunkt Pneumologie.

Weltweit beklagen wir über eine Million Todesfälle durch das Lungenkarzinom, die Mehrzahl der Erkrankungen kann in einen direkten Zusammenhang mit dem inhalativen Rauchen gebracht werden. Allerdings sind 25% der Erkrankungen nicht auf das inhalative Rauchen zurückzuführen, insbesondere bei Frauen gehen Schätzungen davon aus, dass 53% der Erkrankten Nichtraucherinnen sind. Die Inzidenz unterliegt starken geografischen Schwankungen, die häufigsten Fälle des Lungenkarzinoms des Nichtrauchers findet man in Asien, während man für Europa und die USA einen Nichtraucheranteil von etwa 10% annimmt. Histologisch überwiegt bei Nichtrauchern deutlich das Adenokarzinom, auf molekularer Ebene finden sich gehäuft Mutationen des Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR). Hier besteht durch die gezielte Blockade der Signaltransduktion mittels EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI) und möglicherweise auch eines gegen EGFR gerichteten Antikörpers eine spezifische Therapieoption mit im Vergleich zu etablierten Chemotherapieregimen deutlich verbesserten Ansprechraten und einem verlängerten Überleben.
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Definition
Als Nichtraucher werden Personen bezeichnet, die in ihrem gesamten Leben weniger als 100 Zigaretten geraucht haben. Ex-Raucher haben seit mindestens einem Jahr das inhalative Rauchen aufgegeben. Alle anderen werden unter dem Begriff der aktiven Raucher subsumiert [2].

Epidemiologie
Das Lungenkarzinom bei Nichtrauchern tritt häufiger bei Frauen auf und zeigt hier eine erhebliche geografische Variabilität. So finden sich 15% Nichtraucherinnen unter den US-amerikanischen Lungenkarzinompatientinnen, während der Nichtraucherinnenanteil in Südasien bis zu 83% betragen kann [2]. Bei Männern findet sich nur eine geringe geografische Variabilität, der Anteil der Nichtraucher beträgt etwa 10%. Ob sich in den letzten Jahren eine Häufung der Lungenkarzinome der Nichtraucher ergeben hat, lässt sich aus den derzeit publizierten Statistiken nicht eindeutig bestimmen [3].

Risikofaktoren
Als gesichert geltende Risikofaktoren außer dem inhalativen Rauchen (10-20-fach erhöhtes Risiko für Raucher gegenüber Nichtrauchern) [4] sind das Passivrauchen (v.a. der Rauch der brennenden Zigarette/Zigarre/Pfeife, weniger der exhalierte Rauch) mit einem geschätzten 20-25%ig erhöhten Risiko [5], Radon-Exposition, Inhalation von Bratöl-Dämpfen und Kohledämpfen (insbesondere bei chinesischen Nichtraucherinnen mit Lungenkarzinom). Inwieweit genetische Faktoren als Risikofaktoren identifiziert werden können, bleibt derzeit noch offen. Bekannt ist jedoch, dass Nichtraucher mit positiver Lungenkarzinom-Familienanamnese ein 1,5-fach erhöhtes Krankheitsrisiko aufweisen [6].

Molekulare Besonderheiten
Das EGFR-Protein ist in etwa der Hälfte aller Lungenkarzinome überexprimiert. Nach Aktivierung bildet der EGFR Homo- oder Heterodimere mit anderen Rezeptoren der ErbB-Familie, der Rezeptor wird internalisiert und verschiedene Signalkaskaden in den Zellkern werden aktiviert. So resultiert nach Stimulation des EGFR eine Zellproliferation (MAPK-Signaltransduktion), eine Hemmung des programmierten Zelltodes (Akt-Signaltransduktion) und über den STAT-Signaltransduktionsweg eine Überlebensverlängerung der Tumorzelle [7].

Mutationen des EGF-Rezeptors werden gehäuft bei Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge, die nie geraucht haben, gefunden. Eine spezifische Hemmung des Signaltransduktionsweges durch die intrazellulär bindenden Tyrosinkinaseinhibitoren Erlotinib und Gefitinib konnte nachgewiesen werden [8] und ist mit hohen Ansprechraten vergesellschaftet. Im Gegensatz hierzu werden spezifische KRAS-Mutationen, die ebenfalls beim Adenokarzinom der Lunge vorhanden sein können, beim Nichtraucher bislang nicht beobachtet. Riely et al. zeigten jedoch kürzlich, dass auch beim Adenokarzinom des Nichtrauchers gehäuft KRAS-Mutationen auftreten, diese unterscheiden sich jedoch von den üblicherweise bei Rauchern gefundenen Mutationen [9].

Klinische Besonderheiten
Die klinischen Merkmale weibliches Geschlecht, Adenokarzinom und asiatische Ethnizität sind beim Lungenkarzinom des Nichtrauchers gehäuft zu beobachten. In Asien ist das Erkrankungsalter der Nichtraucher jünger, in Europa und den USA unverändert zu der Gruppe der Raucher mit Lungenkarzinom. Der Nichtraucherstatus ist ein prognostisch günstiger Faktor für das Gesamtüberleben über alle Stadien hinweg, wobei die Rolle der vermehrten Komorbiditäten der Raucher bislang nicht eindeutig geklärt werden konnte [10]. Das Therapieansprechen auf EGFR-TKI ist bei Nichtrauchern signifikant erhöht.

Klinische Studien bei Nichtrauchern mit NSCLC
Tsao et al. konnten in einer retrospektiven Analyse ihrer Patientendaten zeigen, dass chemotherapierte Nieraucher bessere Ansprechraten und ein besseres Gesamtüberleben hatten als die Vergleichsgruppe der Raucher [11].

Der EGFR ist eine attraktive Struktur für die so genannte zielgerichtete (targeted) Therapie, beispielsweise gelingt es durch monoklonale Antikörper wie Cetuximab, die extrazelluläre Domäne des EGFR zu blockieren. Ob diese therapeutische Intervention beim Lungenkarzinom des Nichtrauchers eine Rolle spielt, ist noch unklar, die Wirksamkeit beim NSCLC in Kombination mit einer Standardchemotherapie konnte jedoch nachgewiesen werden [12]. Eine etablierte Methode ist die Blockade der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne.

Bei der Monotherapie mit einem der EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren Erlotinib oder Gefitinib zeigt sich ein deutlicher Unterschied sowohl im Ansprechen als auch im Gesamtüberleben für die Gruppe der Nichtraucher. Die BR.21-Studie zeigte Ansprechraten von 24,7 vs. 3,9% in der Zweit- und Drittlinientherapie des NSCLC mit Erlotinib [13]. Signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben (8,9 vs. 6,1 Monate) und Ansprechen auf eine Gefitinib-Therapie konnten in der ISEL-Studie berichtet werden [14].

TRIBUTE, eine Erstlinientherapie-Studie, die Carboplatin-Paclitaxel-Placebo mit Carboplatin-Paclitaxel-Erlotinib gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit entweder Placebo oder Erlotinib beim fortgeschrittenen NSCLC untersuchte, zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 22,5 Monaten für die Untergruppe der Nieraucher, die Gruppe der Raucher zeigte ein signifikant geringeres medianes Gesamtüberleben von 10,1 Monaten [15].

Mok et al. stellten beim ESMO 2008 die ersten Daten der IPASS-Studie vor. In dieser Studie wurden Nieraucher und ehemalige „light-smoker“ mit Adenokarzinomen der Lunge in 7 asiatischen Ländern in die beiden Therapiearme Gefitinib oder Carboplatin-Paclitaxel randomisiert. Die Studie randomisierte 1217 Patienten. Das primäre Studienziel, die Nicht-Unterlegenheit von Gefitinib in der Erstlinientherapie dieser selektierten Patientengruppe, wurde erreicht, es konnte sogar gezeigt werden, dass die Gefitinib-Gruppe ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben hatte. Die Ansprechrate war in der Gefitinib-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Chemotherapie-Gruppe (43 vs 32,2%). Die Autoren folgern, dass für diese Patientengruppe Gefitinib eine Alternative in der Erstlinientherapie des NSCLC ist [16]. Europäische oder amerikanische Studien mit ähnlichem Design werden aktuell durchgeführt, Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor. EGFR-TKI in der Erstlinientherapie des NSCLC des Nichtrauchers können somit noch nicht empfohlen werden.

Ausblick
Die Pathogenese des NSCLC des Nichtrauchers wird immer besser verstanden, mittlerweile rücken die Mechanismen, die eine erworbene Resistenz auf EGFR-TKI bedingen, in den Blickpunkt – beispielsweise die de-novo Mutation T790M im Exon 20 des EGFR-Gens. Hier sind bereits die ersten irreversiblen EGFR-TKI der zweiten Generation, die in-vitro Wirksamkeit auch bei oben beschriebener T790M-Mutation zeigen, in der klinischen Prüfung. Die Rolle der cMET-Amplifikation in der Resistenzentwicklung ist ebenfalls beschrieben, auch hier sind bereits die ersten zielgerichteten Substanzen in früher klinischer Prüfung.

Zusammenfassung
Das NSCLC des Nichtrauchers stellt eine eigene Krankheitsentität dar. Klinische Besonderheiten sind das gehäufte Vorkommen bei Frauen und asiatischer Herkunft. Histologisch überwiegt das Adenokarzinom. Auf molekularer Ebene sieht man gehäuft Mutationen des EGFR. Therapeutisch imponiert das gute Ansprechen auf die Therapie mit EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren wobei sich nach einiger Zeit erworbene Resistenzen zeigen. Eine neue Generation irreversibler EGFR-TKI, die Wirksamkeit in der Erlotinib/Gefitinib-Resistenz besitzen soll, befindet sich derzeit in klinischer Prüfung.

Quelle: Literatur:

1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55:74-108.
2. Sun S, Schiller JH, Adi F. Gazdar AF. Lung cancer in never smokers – a different disease. Nature Reviews Cancer 7, 778-790
3. Thun, M. J. et al. Lung cancer death rates in lifelong nonsmokers. J. Natl Cancer Inst. 98, 691-699 (2006).
4. Brownson, R. C., Alavanja, M. C., Caporaso, N., Simoes, E. J. & Chang, J. C. Epidemiology and prevention of lung cancer in nonsmokers. Epidemiol. Rev. 20, 218-236 (1998).
5. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. 83, 1-1438 (2004).
6. Matakidou, A., Eisen, T. & Houlston, R. S. Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br. J. Cancer 93, 825-833 (2005).
7. Sharma, S. V., Bell, D. W., Settleman, J. & Haber, D. A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nature Rev. Cancer 7, 169-181 (2007).
8. Lynch, T. J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 350, 2129-2139 (2004).
9. Riely GJ, Kris MG, Rosenbaum D, Marks J, Li A, Chitale DA, Nafa K, Riedel ER, Hsu M, Pao W, Miller VA, Ladanyi M. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008 Sep 15;14(18):5731-4.
10. Nordquist LT, Simon GR, Cantor A, Alberts WM, Bepler G. Improved survival in never-smokers vs current smokers with primary adenocarcinoma of the lung. Chest. 2004 Aug;126(2):347-51
11. Tsao AS, Liu D, Lee JJ, Spitz M, Hong WK. Smoking affects treatment outcome in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2006 Jun 1;106(11):2428-36.
12. R. Pirker, A. Szczesna, J. von Pawel, M. Krzakowski, R. Ramlau, K. Park, U. Gatzemeier, E. Bajeta, M. Emig, and J. R. Pereira. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting Abstracts 2008 26: 3
13. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabárbara P, Seymour L; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32.
14. Thatcher, N. et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366, 1527-1537 (2005).
15. Roy S. Herbst, Diane Prager, Robert Hermann, Lou Fehrenbacher, Bruce E. Johnson, Alan Sandler, Mark G. Kris, Hai T. Tran, Pam Klein, Xin Li, David Ramies, David H. Johnson, Vincent A. Miller. TRIBUTE: A Phase III Trial of Erlotinib Hydrochloride (OSI-774) Combined With Carboplatin and Paclitaxel Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO Sep 1 2005: 5892-5899.
16. Mok T, Wu Y, Thongprasert S, Yang C, Chu D, Saijo N, Jiang H, Watkins C, Armour A, Fukuoka M. Phase III, randomised, open-label, first-line study of gefitinib vs Carboplatin/Paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer (IPASS). Ann Oncol (supplement 8): vii, 2008


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