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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. Mai 2015 DGFIT Guest Faculty auf dem 24. Urologischen Winterworkshop in Leogang/Österreich

Vom 27.-30.01.2015 fand in Leogang der 24. UROLOGISCHE WINTERWORKSHOP der UCM AG unter Leitung von Prof. Dr. Martin Kriegmair und Dr. Ralph Oberneder statt. Wie jedes Jahr wurde ein interessantes und vielseitiges Programm geboten. Auch dieses Jahr veranstaltete die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie (DGFIT) traditionell ein Satelliten-Symposium unter Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg. Die Referenten präsentierten fachübergreifende therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapien des Nierenzell- und Prostatakarzinoms.

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Immun-Checkpoint Blockade: ein neuer Therapieansatz beim mRCC
Vortrag PD Dr. Dominik Rüttinger (Penzberg)

Interleukin-2 (IL-2) wurde 1992 für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen. Seither erreichten keine weiteren Immuntherapien Marktreife. Das scheint sich nun mit atemberaubender Geschwindigkeit mit der Entwicklung der sog. Immune Checkpoint Inhibitors oder auch Immune Checkpoint Blockade (ICB) zu ändern. Diese Moleküle binden an PD-1 (programmed cell death 1), PD-L1 (programmed cell death ligand 1) oder CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4). Dadurch wird ein inhibitorisches Signal für die T-Zell-Aktivierung unterbunden. Das Resultat ist eine gesteigerte T-Zell-Aktivität und daraus resultierend eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort. Während für das maligne Melanom bereits 3 ICB-Moleküle zugelassen sind, befindet sich die klinische Evaluierung dieses Ansatzes für das RCC noch in der Studienphase. Dennoch sind die kürzlich beim ASCO und ESMO präsentierten Ergebnisse vielversprechend. Es wird mit einer ersten Zulassung für 2016 gerechnet (Nivolumab (PD1)/Firma BMS). Motzer et al. berichteten beim letztjährigen ASCO von einer Gesamtansprechrate (ORR) von 20% bzw. 22% (verschiedene Dosierungen) für die Monotherapie mit Nivolumab im mRCC. Das mediane PFS lag bei 4 (4,2) Monaten, das mediane OS bei 25,5 (24,7) Monaten. Deutliche höhere ORR wurden unter Therapie mit Nivolumab in Kombination beobachtet, z.B. mit Sunitinb (53%) bzw. Pazopanib (45%, Amin et al.) oder mit Ipilimumab (43-48%, Hammers et al.). Für die Kombinationstherapien wurden allerdings auch deutlich häufiger Grad-3/4-Nebenwirkungen beschrieben. Im Vergleich zur Monotherapie mit Nivolumab (13-17%) waren diese bis zu 5x häufiger (Nivolumab und Sunitinib). Für 2015 werden die ersten Daten für die ICB beim mRCC aus randomisierten Phase-III-Studien erwartet (z.B. CheckMate 025: Nivolumab vs. Everolimus in der Zweitlinie). Halten diese Studien die Versprechen der frühen Phase-I- und -II-Studien, ist wohl mit der Zulassung für die erste ICB beim mRCC für 2016 zu rechnen. Sollten diese Wirkstoffe bald verfügbar werden, ist die Kenntnis über das spezielle Nebenwirkungsprofil (immune related adverse events (irAE)) wichtig, um die Früherkennung und damit adäquate Behandlung zu ermöglichen. Dass viele der beobachteten Responses von langer Dauer zu sein scheinen, lässt hoffen und die Verfechter der neuen Therapien von einer „teilweise möglichen Heilung“ sprechen.

 

Neue Nierentumore in der Vancouver/WHO-Klassifikation - was ist wichtig?
Vortrag Prof. Dr. Arndt Hartmann (Erlangen)

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist eine heterogene Erkrankung, und in den letzten 20 Jahren wurden zahlreiche unterschiedliche histopathologische Typen beschrieben. In der WHO-Klassifikation von 2004 wurden diese histopathologischen Typen erstmals unter Berücksichtigung der molekulargenetischen Veränderungen aufgeführt. Seit 2004 sind jedoch zahlreiche neue Subtypen des RCCs beschrieben worden. Aus diesem Grund wurden 2013 auf einer internationalen Konsensus-Konferenz der International Society of Urological Pathology (ISUP) in Vancouver neue histopathologische Subtypen des RCCs zusammengefasst, die 2015 in eine neue WHO-Klassifikation eingehen werden. Dabei werden v.a. zum Teil klarzellig differenzierte Tumoren mit anderen genetischen Veränderungen vom klassischen klarzelligen RCC abgegrenzt. Beispiele sind klarzellige papilläre RCCs oder der multilokulär-zystische Nierentumor mit niedrig malignem Potential, die beide eine exzellente Prognose aufweisen. Zusätzlich wurden auch RCCs mit sehr schlechter Prognose von klassischen klarzelligen oder papillären RCCs unterschieden, z.B. das sog.Translokations-Karzinom der Niere oder das papilläre Nierenzellkarzinom Typ 2, assoziiert mit dem hereditären Tumorsyndrom Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC). Ziel dieser Subtypisierung des RCCs ist einerseits, Patienten mit aggressiven Tumortypen zu erfassen, die möglicherweise spezifische Therapien benötigen. Andererseits sollen Nierentumoren differenziert werden, die ein minimales Metastasierungsrisiko und eine exzellente Prognose aufweisen, und damit möglicherweise Kandidaten für eine abwartende konservative Therapie sind. In den nächsten Jahren werden durch die differenzierte histopathologische Klassifikation des Nierenzellkarzinoms weitere Erkenntnisse über den klinischen Verlauf und eine möglicherweise differenzierte Therapie bei diesen seltenen Untergruppen des Nierenzellkarzinoms erarbeitet werden.

 

Zytoreduktive Nephrektomie beim metastatsierten Nierenzellkarzinom (mRCC)
Vortrag: Prof. Dr. Thomas Steiner (Erfurt)

Im Zeitalter der Targettherapie sollte der Stellenwert operativer Maßnahmen und insbes. der zytoreduktiven Nephrektomie neu diskutiert werden. Der sequenzielle Einsatz unterschiedlicher Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren hat das Überleben der Patienten mit mRCC in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Dies gilt mit einem medianen OS von 43,2 bzw. 22,5 Monaten v.a. für Patienten mit guter (0/5 Risikofaktoren) und intermediärer (1-2/5 Risikofaktoren) Prognose nach Motzer. Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer (mind. 3/5 Risikofaktoren) profitieren hingegen nur sehr wenig von der Targettherapie hinsichtlich des Überlebens.

Zum Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie in Kombination mit einer Targettherapie liegen noch keine Daten aus randomisierten Studien vor. Aktuell sind wir daher in der Bewertung noch auf retrospektive Analysen angewiesen. Hinweise auf Auswahlkriterien zur zytoreduktiven Nephrektomie lieferte eine retrospektive Erhebung durch Pierorazio et al. bereits 2007. Die Autoren konnten nach kompletter Volumetrie der Gesamttumorlast primär metastasierter Patienten zeigen, dass diejenigen Patienten maximal von der zytoreduktiven Operation profitieren, bei denen der Primärtumor mehr als 90% der Gesamttumormasse einnahm. Bei insgesamt 45 analysierten Patienten lag das mediane OS der Patienten mit > 90% Tumormasse im Primärtumor bei 11,6 Monaten, bei denen mit < 90% bei nur 2,9 Monaten. Ebenfalls in einer retrospektiven Analyse demonstrierten Choueri et al. 2011 den Einfluss des Allgemeinzustands der Patienten bei Therapiebeginn auf den Effekt der zytoreduktiven Maßnahmen. Patienten mit einem Karnofsky-Index > 70% profitierten im OS signifikant vom multimodalen Vorgehen, diejenigen mit einem Karnofsky-Index < 80% jedoch nicht.

Ein zu beachtender Faktor ist auch, dass entsprechend einer Arbeit von Kutikov et al. (und dies deckt sich mit früheren Analysen zur Immuntherapie) nur etwa zwei Drittel der operierten Patienten jemals eine systemische Therapie erhalten. In ihrer Analyse erreichten insgesamt nur 98/141 im primär multimodal konzipierten Therapiekonzept die Targettherapie. Dies war in immerhin 21/43 Patienten bedingt durch massiven postoperativen Progress der Erkrankung bzw. perioperativen Tod. Den höchsten Erkenntnisgewinn der vorliegenden Arbeiten bietet eine 2014 in der Zeitschrift European Urology erschienene Publikation von Heng und Co-Autoren. In einer multizentrischen retrospektiven Analyse konnten für 1.168 der insgesamt 1.658 therapierten Patienten (zytoreduktive Nephrektomie gefolgt von Targettherapie mit TKI bzw. mTOR-Inhibitor vs. alleinige Targettherapie) alle Parameter eines 6-Faktoren-Prognosescores erhoben werden. Als Prognosefaktoren wurden dabei in der multivariaten Analyse ermittelt:
- Hämoglobin < Normwert
- Korrigiertes Serum-Ca > Normbereich
- Neutrophile Granulozyten > Normbereich
- Thrombozyten > Normbereich
- Karnofsky-Index < 80%
- Zeit vom Diagnosezeitpunkt bis Therapiebeginn > 1 Jahr.

Patienten mit 0-3 Faktoren profitierten statistisch hoch signifikant von der Therapiesequenz Operation - Systemtherapie, Patienten mit 4-6 Prognosefaktoren hingegen nicht.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass trotz fehlender prospektiv randomisierter Studien an Hand inzwischen großer retrospektiver Analysen der Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie für den klinischen Alltag bewertet werden kann. Eine zytoreduktive Nephrektomie sollte Patienten in gutem Allgemeinzustand angeboten werden, insbes. wenn sie die Haupttumormasse im Primärtumor tragen. Zusätzliche Risikofaktoren wie Tumoranämie, Blutbildveränderungen und Hyperkalzämie sind ebenfalls zu beachten. Patienten mit einer zu erwartenden Lebenserwartung von unter 12 Monaten sollten primär eine systemische Therapie erhalten.

 

Prof. Dr. med. Michael Siebels

 

Prof. Dr. med. Michael Siebels

Urologie Pasing
Josef-Retzer-Str. 48
81243 München

Tel.: 089/8202 0570
Fax: 089/8202 0571
E-Mail: michael.siebels@urologiepasing.de
Internet: www.urologiepasing.de

 

 

 

 

 

 

 

 


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