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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2011 Contra: Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom

Sven A. Lang, Christian Moser, Andreas A. Schnitzbauer, Hans J. Schlitt, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg.

Das Pankreaskarzinom stellt mit einer Inzidenz von 11/100.000 die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache in der westlichen Welt dar [1]. Die einzig kurative Therapieoption ist die radikale Resektion mit konsekutiver lokaler Lymphadenektomie [2]. Ziel dieser Therapie ist die möglichst vollständige Entfernung des Tumors (R0-Resektion), wodurch eine Verbesserung der Prognose für diese Patienten erreicht werden kann [3]. Gleichwohl zeigen neuere Untersuchungen, dass die tatsächliche R0-Resektionsrate deutlich geringer ist, als bislang angenommen, sodass multimodale Therapieansätze möglicherweise die Prognose verbessern könnten [4]. Die Resektion als potentiell kurative Therapieoption ist jedoch nur bei ca. 20% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung möglich. Der weitaus größere Teil der Patienten wird aufgrund des lokal fortgeschrittenen Tumorstadiums oder bereits vorliegender Fernmetastasierung als primär irresektabel eingestuft. Diese Patienten werden aktuell einer systemischen Behandlung in Form einer (Kombinations-) Chemotherapie zugeführt. Bislang unklar ist die Wertigkeit der Radiochemotherapie in der neoadjuvanten, adjuvanten und palliativen Situation des Pankreaskarzinoms.
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1 Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt
PD Dr. med Sven A. Lang

Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Universität Regensburg

Neoadjuvante Radiochemotherapie

Die Rationale zur Durchführung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom ergibt sich aus der hohen Rate an R1-Resektionen und der Häufigkeit von Lokalrezidiven [4, 5]. Zudem wird angenommen, dass multimodale Therapieprotokolle präoperativ eher toleriert werden, als nach Durchführung eines großen chirurgischen Eingriffs, wie beispielsweise einer Duodenopankreatektomie [6]. Dem gegenüber stehen Probleme bei der Gewinnung einer adäquaten Gewebeprobe zur Diagnosesicherung vor Einleitung der neoadjuvanten Behandlung sowie die bislang sehr niedrigen Responseraten bei der multimodalen Therapie des Pankreas-karzinoms. Gleichzeitig besteht die Gefahr der lokalen und systemischen Progression unter neoadjuvanter Therapie, die eine nachfolgende, potentiell kurative Resektion unmöglich macht. Die Datenlage zur Effektivität neoadjuvanter Radiochemotherapieprotokolle beruht bislang ausschließlich auf retrospektiven Analysen und wenigen Phase-I/II-Studien. Einige der retrospektiven Auswertungen suggerieren einen gewissen Benefit durch neoadjuvante Radiochemotherapie. So untersuchten Snady und Mitarbeiter in einer retrospektiven Studie mit insgesamt 159 Patienten einen neoadjuvanten Therapieansatz mit Radiotherapie in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin [7]. 68 Patienten, die initial als nicht sicher resektabel eingestuft wurden, erhielten die Vorbehandlung. Eine Resektion konnte schließlich bei 29% der Patienten durchgeführt werden, das mediane Überleben in dieser Gruppe wurde mit 23,6 Monaten angegeben. Ähnliche Ergebnisse wurden von Moutardier et al. berichtet [8]. Insgesamt 39 Patienten, die als initial resektabel eingestuft worden waren, erhielten eine Kombinationsbehandlung aus Radiotherapie und 5-FU. Obwohl alle Patienten einer chirurgischen Exploration zugeführt wurden, konnte nur bei 23 (59%) eine Resektion erfolgen. In einer aktuellen Phase-II-Studie von Evans et al. wurde eine neoadjuvante Kombination von Radiotherapie und Gemcitabin bei 86 Patienten mit potentiell resektablen Pankreaskopfkarzinomen untersucht [9]. Zum Zeitpunkt des „Restagings“ vor geplanter Resektion, zeigten 13 Patienten entweder eine Tumorprogression oder eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes, sodass eine Resektion nicht möglich war. Bei den verbliebenen 73 Patienten fand sich in 9 Fällen intraoperativ eine extrapankreatische Manifestation des Tumors, sodass ebenfalls keine Resektion durchgeführt wurde. Insgesamt wurden demnach nur 64 (74%) von initial 86 als resektabel eingestuften Patienten wirklich der einzig (potentiell) kurativen Therapieoption zugeführt. Die gleiche Gruppe berichtete auch von einem intensivierten Protokoll mit Gemcitabin/Cisplatin als Induktionschemotherapie, gefolgt von Radiochemotherapie (Gemcitabin) sowie anschließender Resektion. Obwohl 88% der Patienten die neoadjuvante Behandlung abschlossen, konnten nur 66% reseziert werden [10]. Eine aktuelle Meta-analyse zum Stellenwert der neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom kommt daher zu dem Schluss, dass nach derzeitiger Studienlage keine Evidenz für eine Vorbehandlung (weder Radiochemotherapie noch Chemotherapie) im resektablen Stadium gegeben ist [11].

Die Studienlage zur Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen (z.T. primär irresektablen), nicht metastasierten Pankreaskarzinomen ist ähnlich unsicher wie bei resektablen Tumoren. Ein grundsätzliches Problem besteht sicherlich in der Definition der „Borderline“ Resektabilität/Irresektabilität. In dieser Hinsicht wurde ein erster Schritt zu einer Vereinheitlichung der Definition unternommen, als im Rahmen eines Konsensuspapiers im Jahre 2009 Kriterien für primäre Resektabilität, sogenannte „Borderline“-Resektabilität und -Irresektabilität angegeben wurden [12]. Die Festlegung solcher Kriterien im Jahre 2009 zeigt allerdings auch, dass die vorhandenen Daten zur neoadjuvanten Radiochemotherapie in lokal fortgeschrittenen, primär irresektablen (nicht metastasierten) Stadien, die in den letzten 30 Jahren generiert wurden, mit Vorsicht zu betrachten sind, da ihnen möglicherweise uneinheitliche Definitionen von Resektabilität zu Grunde liegen. Daten zum Stellenwert der Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen, irresektablen Pankreaskarzinomen wurden bislang ausschließlich in retrospektiven Analysen und/oder Phase-I/II-Pilotstudien generiert. Moutardier und Mitarbeiter konnten von 31 als primär irresektabel eingestuften Patienten unter Radiotherapie und Kombination mit 5-FU keinen einzigen einer Resektion zuführen [8]. Etwas besser waren die Ergebnisse von Kastl und Mitarbeitern unter Verwendung von Mitomycin C und 5-FU in Kombination mit Radiotherapie [13]. Obwohl in dieser Studie 10 von 27 initial eingeschlossenen Patienten einer Resektion zugeführt werden konnten, zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Überlebens. Ähnliche Ergebnisse berichteten Crane und Kollegen, die eine vergleichende Analyse von 5-FU- versus Gemcitabin-basierte Radiochemotherapie anstellten. Obwohl die Rate schwerer Toxizitäten (Grad III, IV) im Gemcitabin-Arm deutlich höher war, konnten 9% dieser Patienten einer R0-Resektion zugeführt werden (vs. 2% im 5-FU-Arm) [14]. Bessere Ergebnisse wurden in einer Pilotstudie von Golcher et al. aufgezeigt, wobei von 103 Patienten, die als primär irresektabel eingestuft wurden, nach neoadjuvanter Radiochemotherapie (50,4 Gy + 5,4 Gy Boost, 5-FU/Mitomycin C oder Gemcitabin/Cisplatin) 50 exploriert und davon wiederum 21 reseziert wurden [15]. Dieser Erfolg führte zur Konzeption einer randomisierten Studie, deren Ergebnisse allerdings bislang noch nicht verfügbar sind. Eine aktuelle Übersichtsarbeit legt aus den gezeigten Daten den Schluss nahe, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenen, primär nicht resektablen, nicht metastasierten Pankreaskarzinomen daher neoadjuvanter Radiochemotherapie zugeführt werden sollten [16]. Die Tatsache, dass sich diese Empfehlung weitgehend auf Phase-I/II-Studien oder retrospektive Analysen stützt, belegt jedoch die unzureichende Datenlage. Diese Untersuchungen legen zwar nahe, dass die neoadjuvante Radiochemotherapie meist relativ sicher und von Patienten gut tolerierbar ist, jedoch ist die Frage des Benefits für das Gesamtüberleben ebenso wie der Lebensqualität bislang nicht beantwortet, weshalb hier randomisierte Studien abgewartet werden sollten.

Adjuvante Radiochemotherapie

Die Rolle der Radiochemotherapie in der adjuvanten Situation unterscheidet sich grundsätzlich zwischen den USA und Europa. Während in den USA eine Radiochemotherapie nach R0/R1-Resektion eines Pankreaskarzinoms als Standard angesehen wird, ist diese Situation im europäischen Raum der (Kombinations-) Chemotherapie vorbehalten. Prinzipiell ergibt sich die Rationale zur Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie aus den hohen Lokalrezidivraten [17]. Basierend auf den Untersuchungen der „Gastrointestinal Study Group“ (GITSG) von Kalser et al. wird die Radiotherapie in Kombination mit simultaner 5-FU-basierter Chemotherapie angewandt [18]. Durch diese Behandlung konnte eine Verbesserung des medianen Überlebens von 10 auf 21 Monate erreicht werden. Problematisch sind jedoch die sehr niedrige Patientenzahl von 43 sowie der Vergleich mit alleiniger Chirurgie im Kontrollarm. Entsprechend wurden mehrere randomisiert-kontrollierte Studien in der Folge zu dieser Thematik aufgelegt. Klinkenbijl (EORTC, European Organisation for Research on Treatment of Cancer) und Kollegen konnten bei 114 Patienten die Ergebnisse der GITSG-Studie nicht bestätigen [19]. Die größte bislang zu dieser Fragestellung durchgeführte Studie (ESPAC-1, European Study Group for Pancreatic Cancer) zeigte einen klaren Vorteil der alleinigen Chemotherapie (in diesem Fall 5-FU) gegenüber Radiochemotherapie und alleiniger Operation [20]. Diese Daten führten entsprechend zur Definition der europäischen Standards, die eine systemische, chemotherapeutische, adjuvante Behandlung des Pankreaskarzinoms vorsehen. Die Frage, ob möglicherweise eine Kombination von Radiotherapie mit Gemcitabin im Vergleich zu 5-FU einen Vorteil bringen würde, untersuchten Regine und Mitarbeiter bei 442 Patienten. Die Ergebnisse zeigen einen Trend hin zu einem besseren Gesamtüberleben, obwohl dies kein statistisch signifikantes Niveau erreichte [21]. Eine aktuelle Phase-II-Studie aus Brüssel vergleicht die adjuvante Gabe von Gemcitabin mit Gemcitabin-basierter Radiochemotherapie. Obgleich das Ziel dieser Studie die Untersuchung von Tolerierbarkeit/Machbarkeit war, zeigen die Auswertungen zum medianen Überleben keinen Unterschied [22]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2005 kam entsprechend auch zu dem Schluss, dass es keine Evidenz für eine adjuvante Radiochemotherapie in der R0-Situation gebe [23]. Gleichwohl wurde ein gewisser Vorteil für Patienten mit R1-Resektionen gesehen. Diese Beobachtung sollte jedoch sehr kritisch betrachtet werden, da neueren Analysen zufolge ein Großteil (> 80%) der Resektionen beim Pankreaskarzinom als R1-Resektionen anzusehen sind [3, 24]. Im Lichte der gezeigten Daten kann aktuell eine Radiochemotherapie nicht als Standard in der adjuvanten Behandlung nach R0/R1-Resektion eines Pankreaskarzinoms angesehen werden.

Palliative Radiochemotherapie

In der palliativen Behandlung des Pankreaskarzinoms ergibt sich die Rationale zur Radiochemotherapie aus einer möglicherweise verbesserten lokalen Kontrolle durch die Radiatio. Einige retrospektive Arbeiten zu diesem Thema lassen einen Effekt vermuten. So konnten Huguet et al. in einer retro-spektiven Auswertung von 128 Patienten einen signifikanten Vorteil für eine Radiochemotherapie nach vorangegangener Induktionschemotherapie aufzeigen (15 vs. 11,7 Monate) [25]. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Phase-III-Studie in den USA generiert, die Radiochemotherapie gefolgt von Gemcitabin versus Gemcitabin-Monotherapie untersuchte. Zwar zeigte sich ein signifikant besseres Überleben im Radiochemotherapiearm, jedoch musste die Studie wegen zu langsamer Rekrutierung (geplant 316 Patienten, eingeschlossen 74 Patienten) geschlossen werden [26]. Entsprechend sollten die Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden. Dem gegenüber steht eine Phase-III-Studie aus Frankreich, die Radiotherapie in Kombination mit Chemotherapie (5-FU und Cisplatin) gefolgt von einer Gemcitabin-Erhaltungschemotherapie versus Gemcitabin alleine untersuchte. In dieser Untersuchung wurde ein negativer Effekt im Radiotherapiearm hinsichtlich des Gesamtüberlebens beschrieben (8,4 vs. 14,4 Monate) [27]. Ein Kritikpunkt an dieser Studie waren die Unterschiede in den verwendeten Chemotherapieprotokollen. Dieser Aspekt wurde in einer vergleichenden Analyse von verschiedenen Chemotherapien in Kombination mit Radiotherapie im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie untersucht, wobei sich kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens zu den bislang vorhandenen Daten zur Gemcitabin-Monotherapie in der palliativen Situation ergab [28]. Verschiedene weitere Studien, besonders aus dem amerikanischen Raum haben die Fragestellung der Wertigkeit einer Radiochemotherapie in der palliativen Behandlung des Pankreaskarzinoms untersucht und kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen bezüglich Gesamtüberleben und lokaler Kontrolle. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2007 zieht daher den Schluss, dass Radiochemotherapie mit konsekutiver Erhaltungschemotherapie keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie in der palliativen Situation bietet [29]. Zugleich zeigten einige dieser Studien eine Zunahme der Grad III/IV-Toxizität unter Radiochemotherapie. Vor dem Hintergrund, dass das Ziel der palliativen Behandlung neben der Verlängerung der Überlebenszeit und der Minderung von Krankheitssymptomen insbesondere auf eine Erhaltung der Lebensqualität ausgelegt sein sollte, kann die Radiochemotherapie in der palliativen Situation derzeit nicht außerhalb von Studien empfohlen werden.

Diskussion

Untersuchungen zur Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom werden seit ca. 40 Jahren durchgeführt. In dieser Zeit haben sowohl die radioonkologischen Bestrahlungstechniken als auch die systemische Chemotherapie fundamentale Neuerungen erfahren. Vor diesem Hintergrund wird die Bewertung aktueller Konzepte erschwert, da mit wenigen Ausnahmen meist nur retrospektive Analysen bzw. Phase-I/II-Studien zur Verfügung stehen.

In der neoadjuvanten Situation beim primär resektablen Pankreaskarzinom gibt es aus unserer Sicht bislang keine Evidenz für den Einsatz einer Radiochemotherapie, obwohl einzelne Studien ein verbessertes 5-Jahres-Überleben suggerieren. Bislang existieren jedoch keine adäquaten, randomisiert kontrollierten Studien, die diese Daten bestätigen. Zudem muss in Betracht gezogen werden, dass nur 45-70% der Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie einer nachfolgenden, potentiell kurativen Resektion zugeführt werden können. Die Argumentation, dass mit einer derartigen Vorbehandlung eine Selektion von Patienten, die anschließend auch von einer Resektion profitieren würden, erfolgt, ist nur zum Teil schlüssig. Einleuchtend erscheint dies im Fall von neu aufgetretenen Fernmetastasen, da diese möglicherweise bereits als Mikrometastasen bei primärer Operation vorgelegen hätten. Tritt jedoch ein lokaler Progress auf, der eine Resektion verhindert, so gibt es aktuell keinerlei Daten, die zeigen, dass diese Patienten nicht von einer sofortigen Operation profitiert hätten. Ähnlich stellt sich die Situation bei grenzwertig resektablen Tumoren dar. Einige Studien zeigen, dass ein präoperatives „Downstaging“ durch neoadjuvante Radiochemotherapie möglich und aufgrund der erhöhten Gefahr von R1-Resektion bei grenzwertiger Resektabilität sinnvoll ist. Diese Daten beruhen jedoch ebenso wie im Fall der resektablen Tumoren nicht auf randomisiert kontrollierten Untersuchungen, sondern auf retrospektiven Analysen und Phase-I/II-Studien. Zudem ist die Argumentation hinsichtlich der R1-Resektion im Lichte neuerer Daten, die eine R1-Resektionsrate von > 80% bei standardisierter Aufarbeitung der Resektionspräparate nahe legen, ebenfalls nur bedingt schlüssig. In Analogie zur primär resektablen Situation kann jedoch die Verzögerung der Operation durch eine neoadjuvante Radiochemotherapie eine mögliche Resektion verhindern. Entsprechend sollten aus unserer Sicht Patienten in resektablem und grenzwertig („Borderline“) resektablem Zustand derzeit umgehend einer chirurgischen Exploration zugeführt werden. In primär irresektablem, weil lokal fortgeschrittenem Stadium, stellt sich die Situation hingegen anders dar. Hier könnte eine primäre Behandlung, z.B. in Form einer Radiochemotherapie, zu einer Konversion in einen resektablen Zustand führen. Diese These ist jedoch aktuell ebenfalls nur mit Daten aus retrospektiven Analysen und Phase-I/II-Studien gestützt. Phase-III-Studien zu dieser Fragestellung wären dringend erforderlich.

Die adjuvante Behandlung nach Resektion eines Pankreaskarzinoms wird weiterhin geprägt durch die Kontroverse zwischen den USA und dem europäischen Raum. Gleichzeitig ist jedoch hier die Datenlage durch einige randomisiert kontrollierte Studien etwas besser, als in der neoadjuvanten oder palliativen Situation. Das vorteilhaftere Nebenwirkungsprofil der systemischen Chemotherapie sowie deren nachgewiesene Wirksamkeit qualifiziert daher derzeit die adjuvante Chemotherapie als evidenzbasierte Standardbehandlung. Für den Einsatz einer adjuvanten Radiochemotherapie ist unserem Erachten nach keine Evidenz gegeben. Der möglicherweise beschriebene positive Effekt der Radiochemotherapie bei positiven Resektionsrändern (R1), muss aus den bereits angeführten Gründen bezüglich der „realen“ R1-Situation nach Resektion eines Pankreaskarzinoms mit Vorsicht betrachtet werden. Zudem konnte mindestens eine Studie einen deutlich negativen Effekt der adjuvanten Radiochemotherapie zeigen. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob intensivierte Protokolle (z.B. CapRI-2) dort neue Evidenz schaffen können [30].

Die palliative Behandlung des Pankreaskarzinoms ist geprägt von einer systemischen Metastasierung der Erkrankung. Entsprechend werden radioonkologische Aspekte eher bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren in Betracht gezogen. Die bislang größte Phase-III-Studie hierzu zeigte jedoch ein signifikant schlechteres Überleben als der Vergleichsarm mit Chemotherapie [27]. Um der metastasierten Situation Rechnung zu tragen, konzentriert sich die Entwicklung daher aktuell eher auf den Ausbau bestehender, chemotherapeutischer Therapiekonzepte durch Kombinationsbehandlung, u.a. mit neuen, „zielgerichteten“ Substanzen (EGFR-Inhibitoren, Proteaseinhibitoren, Angiogeneseinhibitoren, u.v.m.).

Fazit

Lokal fortgeschrittene, primär irresektable Pankreaskarzinome können einer (neoadjuvanten) Radiochemotherapie mit dem Ziel des „Downstagings“ in einen resektablen Zustand zugeführt werden. Derzeit gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz für den Einsatz der Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom weder in der neoadjuvanten noch in der adjuvanten oder palliativen Situation.


Abstract

Sven A. Lang, Christian Moser, Andreas A. Schnitzbauer, Hans J. Schlitt, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg.

The use of chemoradiotherapy (CRT) for the treatment of pancreatic cancer is mainly based on retrospective analyses and phase I/II studies. To date, there is no randomized con-trolled trial (RCT) that shows a benefit for neoadjuvant CRT in primary resectable tumors. Adjuvant CRT is mainly used in the US whereas systemic chemotherapy is the widely accepted standard in Europe based on several large RCTs with a high level of evidence. In the palliative situation, CRT has shown an increase in toxicity with no or only modest survival benefit. In summary, CRT cannot be recommended for therapy of pancreatic cancer so far.

Keywords: chemoradiotherapy, pancreatic cancer


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