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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. August 2008 Clinical Benefit Response (CBR) als Endpunkt für klinische Studien mit AMT bei soliden Tumoren

Für Patienten mit weit fortgeschrittenen, nicht mehr heilbaren Tumorerkrankungen stehen meist nur noch beschränkte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Die Auron Healthcare in Freiburg untersucht in ihrem klinischen Studienprogramm einen vollkommen neuartigen Ansatz zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Sie entwickelte ein Medikament (Auron Misheil Therapy, AMT) aus pflanzlichen und synthetischen Komponenten, deren antitumorale Wirkung wissenschaftlich belegt ist (1-4). AMT enthält unter anderem Kamille, Insulin und Antihistamine – Wirkstoffe mit anti-tumoraler Aktivität –, die jedoch in einer neuen Zusammensetzung verabreicht werden. Bei Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen soliden Tumoren wird derzeit der klinische Nutzen von AMT überprüft.
Klinischer Nutzen entscheidend bei weit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen

Goldstandard für die Demonstration des klinischen Nutzens einer Therapie für onkologische Patienten ist nach wie vor das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Dieser Endpunkt weist jedoch einige Nachteile und natürliche Einschränkungen auf. Zum einen sind zur Beurteilung des Endpunkts große Patientenzahlen und lange Nachbeobachtungszeiten notwendig, zum anderen können später folgende Therapien das Studienergebnis beeinflussen. Auch eine Verbesserung der Krankheitssymptome gilt als klinischer Vorteil für die Patienten und kann deshalb als angemessener Endpunkt in klinischen Studien (zur Zulassung von Medikamenten) verwendet werden. Die Clinical Benefit Response (CBR) misst die Wirksamkeit einer Therapie anhand einer deutlichen und dauerhaften Verbesserung der Schmerzsymptomatik (gemessen an der Schmerzstärke und dem Verbrauch von Schmerzmitteln) und des Allgemeinzustands, erfasst als Karnofsky Performance Status des Patienten (5).


Studienergebnisse mit AMT

Im Rahmen eines „Compassionate use” Programms mit 53 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, die nicht mehr auf Standardtherapien ansprachen, konnte die gute Verträglichkeit von AMT belegt werden (6). Bei 60% der Patienten verbesserten sich der allgemeine Gesundheitszustand und die Lebensqualität bereits nach einer zweiwöchigen täglichen AMT-Gabe. Es kam zu einer Gewichtszunahme, einer Linderung der tumorbedingten Schmerzen und einer Steigerung des allgemeinen Wohlbefindens. Bei 15 Patienten stabilisierte sich die Erkrankung, bei drei Patienten kam es zu einer teilweisen Rückbildung des Tumors (partielle Remission) und bei einem Patienten wurde eine komplette Rückbildung des Tumors (komplette Remission) beobachtet.

Eine Pilotstudie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom hatte gezeigt, dass mehr als die Hälfte der Patienten (8/15) nach 12 Wochen klinisch mit einer CBR auf die Behandlung mit AMT ansprachen und dass sich die Lebensqualität der Patientinnen verbessert hatte (7).
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Abb. 1: Clinical Benefit Response – Definition

Derzeit wird eine multizentrische, multinationale Placebo-kontrollierte Phase-II/III-Studie bei 200 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Tumoren durchgeführt, um die Ergebnisse zur CBR mit AMT weiter zu untersuchen. Erste Ergebnisse zur Verträglichkeit bei 11 Patienten bestätigten die in der Pilotstudie beobachtete hohe Sicherheit, Ergebnisse zur CBR liegen noch nicht vor. An der Studie nehmen derzeit sechs deutsche und fünf russische Zentren teil (6).
CBR: Interview mit Prof. Dr. med. Herbert Maier-Lenz, Direktor, Zentrum für klinische Studien (ZKS) Universitätsklinikum Freiburg

Was versteht man unter CBR?

CBR – Clinical Benefit Response wird seit einigen Jahren als Maß für die Verbesserung der Lebensqualität verwendet, vor allem in Studien mit neuen Krebsmedikamenten bzw. Krebstherapien. Sie beruht im Wesentlichen auf drei Säulen für die Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie, und zwar dem Schmerz, gemessen durch Schmerzintensität und Schmerzmittelverbrauch, der Mobilität und dem Körpergewicht.
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Welcher dieser Parameter ist der aussagekräftigste bzw. anhand welcher Parameter kann man am raschesten erkennen, ob ein Patient von der Therapie profitiert?

Am aussagekräftigsten und in der Regel am schnellsten reagiert der Parameter Schmerz auf Verbesserung.

Für welche Patienten ist CBR ein relevanter Endpunkt?

Für alle Patienten, deren Wohlbefinden eingeschränkt ist – besonders in den genannten Bereichen Schmerz, Mobilität und Gewichtsverlust. Dies trifft vor allem auf Patienten mit einer Tumorerkrankung im fortgeschrittenen Stadium zu.

Was bedeutet CBR für die Lebensqualität von Krebspatienten?

CBR und Lebensqualität verlaufen weitgehend parallel – d.h.: Gibt es eine positive CBR-Beurteilung, verbessert sich auch die Lebensqualität deutlich. Letztere kann man zusätzlich mit umfangreichen Erhebungsbögen und bei entsprechender Fragestellung genauer untersuchen.

Gab es bereits (Zulassungs-)Studien, in denen CBR als Endpunkt verwendet wurde? Wer hat diese Kriterien etabliert und werden sie allgemein anerkannt?

Ja, durchaus – bekannt ist vor allem die Zulassung eines Medikaments (Gemcitabin) zur Behandlung des fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebses durch die FDA in den USA vor einigen Jahren. Die Kriterien werden bei sachgerechter Methodik der Studien und dementsprechenden Indikationen von den Behörden in USA, Europa, d.h. im Prinzip weltweit anerkannt.


Referenzen:

1. Hamelin BA et al. (1998) In Vitro Characterization of Cytochrome P450 2D6 Inhibition by Classic Histamine H1 Receptor Antagonists Drug Metabolism and Disposition 26: 536-539.
2. Hudson EA et. al. (2000) Characterization of potentially chemopreventive phenols in extracts of brown rice that inhibit the growth of human breast and colon cancer cells. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 9: 1163-1170.
3. Lasalvia-Prisco E et al. (2004) Insulin-induced enhancement of antitumoral response to methotrexate in breast cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 53: 220-224.
4. Medina MA et al. (1995) Chlorpheniramine inhibits the synthesis of ornithine decarboxylase and the proliferation of human breast cancer cell lines. Breast Cancer Res Treat 35: 187-194.
5. Pazdur R. The Oncologist 2008; 13, suppl 2: 19-21
6. Lohrmann e al. Rationale and design for a complex phase II/III clinical study with the primary endpoint Clinical Benefit Response (CBR). Poster anlässlich des 28. Deutschen Krebskongresses. www.krebsgesellschaft.de
7.  Touré P. et al. Poster at MASCC Conference. Support Care Cancer 2008; 16(6), Abstr. # 21-232

Weitere Details zur Studienteilnahme unter www.auronhealthcare.com.

Quelle:


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