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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 Chronische myeloische Leukämie: Molekulardiagnostische Verlaufskontrollen entscheidend für den Therapieerfolg

Mit der Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib (Glivec®) in die Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde aus einer innerhalb kurzer Zeit tödlich verlaufenden Krankheit eine gut behandelbare Erkrankung mit chronischem Verlauf. Viele Patienten können über mehrere Jahre ein weitgehend normales Leben führen. Inzwischen stehen Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation zur Verfügung, die bei Auftreten von Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit eine wirksame Weiterbehandlung ermöglichen. Wichtigste Voraussetzung für eine optimale Langzeit-Behandlung ist die Verlaufsdiagnostik unter Therapie, um eine Progression rechtzeitig erkennen und darauf reagieren zu können. Dies ist nur molekulardiagnostisch möglich, sagte Prof. Torsten Haferlach, München. Allein auf Basis der Blutwerte zu reagieren sei viel zu spät und würde einer „Blindflugtherapie“ gleichkommen.
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Bei der CML-Therapie werden drei Arten von Therapieansprechen unterschieden: Das hämatologische, das zytogenetische und das molekulare Ansprechen. Ein optimales Therapieansprechen auf Imatinib ist in den Guidelines [1] klar definiert, erklärte Haferlach. Nach 3 Monaten sollte eine komplette hämatologische Remission (CHR) und mindestens eine minor zytogenetische Remission (CyR) (≤Ph+ 65%) erzielt worden sein. Nach 6 Monaten gilt mindestens eine partielle CyR (≤Ph+ 35%), nach 12 Monaten eine komplette CyR (CCyR) und nach 18 Monaten ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) als optimales Therapieansprechen. Dann sollte zu jedem Zeitpunkt der Behandlung eine einmal erzielte MMR stabil bleiben oder sich verbessern. Jedes weniger gute Ansprechen gilt als eine suboptimale Response oder als ein Therapieversagen. Eine Verlaufskontrolle nur anhand der Blutwerte entdeckt eine Krankheitsprogression viel zu spät. Dennoch werden zwei Drittel der zytogenetischen und etwa ein Drittel der molekulardiagnostischen Untersuchungen seltener als einmal pro Jahr durchgeführt, wie Haferlach anhand eigener Daten darstellen konnte. Prof. Andreas Hochhaus, Jena, plädierte deshalb dafür, die CML-Patienten vermehrt in Studien einzubringen, in denen eine molekulardiagnostische Verlaufskontrolle Standard ist.

Derzeit wird die CML mit 1.500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland noch zu den seltenen Krankheiten gerechnet. „Die CML wird jedoch in den nächsten Jahren eine sehr häufige Erkrankung werden, da der natürliche Krankheitsverlauf in die Progression bzw. Blastenkrise geändert wurde“, betonte Hochhaus. Die steigende Prävalenz der CML ist somit eine Folge des guten Therapieansprechens.

Bei einer Subgruppe von Patienten, die eine gute oder komplette molekulare Remission (MMR oder CMR) erzielen, kann der Tyrosinkinaseinhibitor sogar abgesetzt werden, ohne dass es zu einem Rückfall kommt. In der multizentrischen Studie STIM (STop IMatinib) blieben 44% Patienten, die zuvor eine mindestens 3 Jahre anhaltende CMR hatten, nach Absetzen von Imatinib mindestens 2 Jahre lang in einer kompletten molekularen Remission. Definiert ist eine CMR als BCR-ABL/ABL-Spiegel unterhalb einer Nachweisschwelle unter Verwendung von real-time PCR.

Nilotinib schützt besser vor Krankheitsprogression als Imatinib

Auf der diesjährigen Jahrestagung der ASCO wurden erstmals die 18-Monatsdaten der direkten Vergleichsstudie ENESTnd bei neu diagnostizierten Patienten mit Ph+-CML vorgestellt, in der sich der 2. Generations-TKI Nilotinib (Tasigna®) im Vergleich zu Imatinib (Glivec®) in wesentlichen Parametern als wirksamer erwies. So erzielte Nilotinib ein tieferes molekulares Ansprechen als Imatinib (MMR-Rate: Nilotinib 2x 300 mg: 44%; Nilotinib 2x 400 mg: 43%; Imatinib 400 mg: 22%) und ein besseres zytogenetisches Ansprechen. Auch die Anzahl der Patienten mit auf molekularer Ebene nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten war in den Nilotinib-Gruppen dreimal höher als in der Imatinib-Gruppe. Erstmalig in einer Studie war der primäre Endpunkt das gute molekulare Ansprechen (MMR) zum Zeitpunkt 12 Monate nach Therapiebeginn gewesen, betonte Hochhaus.Nach 18 Monaten schützte Nilotinib signifikant besser vor einer Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise als Imatinib. Unter Nilotinib 2x 300 mg waren nur 2 Patienten progredient, unter Nilotinib 2x 400 mg nur ein Patient im Vergleich zu 12 Patienten unter Imatinib 400 mg. Nilotinib wurde in beiden Dosierungen gut vertragen.
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1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia. An update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009;27:6041-51

Novartis Oncology Pressegespräch: „Studienupdate ASCO/EHA: Tasigna® schützt CML-Patienten besser vor Progression“, Nürnberg, 9. Juli 2010.

Quelle:


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