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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. März 2009 Chronische Immunthrombozytopenie: Wachstumsfaktor Romiplostim verspricht erstmals dauerhaften Therapieerfolg für Großteil der Patienten

Mit der Zulassung von Romiplostim (NPlate®) am 4. Februar 2009 wurde in der Therapie der ITP (Idiopthische thrombozytopenische Purpura oder Immunthrombozytopenie) ein neues Kapitel aufgeschlagen. Dieses Fc-Peptid-Fusionsprotein wirkt ähnlich wie Thrombopoetin (TPO) und stimulierte die Thrombopoese bei über 80% der ITP-Patienten. Sowohl nicht-splenektomierte als auch splenektomierte Patienten sprechen auf dieses neue Therapiekonzept dauerhaft an.
Bei der ITP handelt es sich um eine autoimmun vermittelte Krankheit mit einem sehr komplexen Pathomechanismus, die durch eine Thrombozytopenie gekennzeichnet ist und mit zum Teil lebensbedrohlichen Blutungen einhergehen kann, erläuterte PD Dr. Mathias Rummel vom Universitätsklinikum Gießen und Marburg. Während bei Kindern eine ITP in der Regel spontan auftritt und von selbst wieder abklingt, ist sie beim Erwachsenen durch einen chronischen und oft schweren Verlauf gekennzeichnet. Häufig handelt es sich um einen Zufallsbefund. Klinisch fallen die Patienten auf durch punktförmige Einblutungen in die Haut, Hämatome, Epistaxis, Blutungen in der Mundschleimhaut und in die Konjuktiven sowie verstärkte Blutungen nach operativen Eingriffen. Die geschätzte Rate an zerebralen Blutungen liegt unter 5%.
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Abb. 1: Blutung im Auge (Augenhintergrund/Glaskörper)

Verantwortlich für die verringerte Thrombozytenbildung sind sowohl ein Autoantikörper-vermittelter beschleunigter Thrombozytenabbau als auch eine Autoantikörper-vermittelte Reduktion der Megakaryozytenaktivität und -differenzierung. Bei 20-40% aller Patienten lässt sich mit den heute verfügbaren Methoden allerdings kein thrombozytenspezifischer Antikörper nachweisen – obwohl auch viele dieser Patienten auf eine immunsuppressive Therapie ansprechen. Aus diesem Grund wird heute die Bezeichnung „Idiopathische Thrombozytopenie“ mit „Immunthrombozytopenie“ gleichgesetzt.

Therapieoptionen

Kortikosteroide sind das Mittel der ersten Wahl, sagte Rummel. Sie kommen zunächst bei leichten Blutungen zum Einsatz, aber auch wegen ihrer Gefäß-abdichtenden Wirkung bei akuten Blutungen. Sobald die Kortisondosis jedoch reduziert wird, fällt die Thrombozytenzahl wieder ab. Bei fehlendem Therapieansprechen auf Kortikosteroide werden im Notfall Immunglobuline verabreicht, deren Wirkungsdauer jedoch begrenzt ist. Weitere Optionen bei fehlendem Therapieansprechen sind u.a. Vincristin, Azathioprin, Cyclophosphamid, Danazol oder Rituximab. Keine dieser Therapien ist jedoch evidenzbasiert, betonte Rummel. Bei konservativ nicht beherrschbarer Blutung und fehlendem Therapieansprechen wird den Patienten eine Splenektomie angeboten, die bei etwa der Hälfte von ihnen zum Erfolg führt. Es existiert leider kein Marker, an dem ersichtlich ist, wer zu den Respondern zählt. Die ITP kann Tage oder auch Jahre nach einer Splenektomie erneut auftreten.

Romiplostim: Rasches und anhaltendes Therapieansprechen

Ein großes Problem sind therapierefraktäre Patienten mit rezidivierenden Blutungen ohne weitere Behandlungsoption. Deshalb ist jetzt mit der Zulassung von Romiplostim (NPlate®) die Hoffnung begründet, dass ein neues Kapitel in der Therapie der ITP aufgeschlagen wird, so Rummel. Romiplostim enthält eine aktive Peptid-Domäne, die den TPO-Rezeptor stimuliert und die Thrombozytenproduktion steigert, sowie eine Fc-Domäne, die ein Teil des Humanantikörpers IgG ist und die Halbwertszeit von Romiplostim im Blutkreislauf verlängert – „ein pfiffiges molekulargenetisches Konzept“, bemerkte Prof. Axel Matzdorff von der Justus-Liebig-Universität Gießen. Da keine Homologie zu menschlichem Thrombopoetin vorhanden ist, besteht auch kein Risiko für das Auftreten von anti-TPO-Antikörpern. Durch Romiplostim kommt es zu einer dosisabhängigen Stimulation der Thrombozytenzahl. In der Phase-III-Studie von Kuter et al. [1] an 125 Patienten mit Thrombozytenzahlen unter 30000/μl kam es unter Romiplostim zu einem raschen und anhaltenden Ansprechen: 25% der Patienten erreichten den Zielwert von >50.000/μl Thrombozyten bereits innerhalb von einer Woche, 50% innerhalb von 2-3 Wochen. Auf die Therapie mit Romiplostim sprachen insgesamt 83% der Patienten an im Vergleich zu 7% in der Plazebogruppe (p<0,0001). Ihre Thrombozytenwerte lagen mindestens 24 Wochen über dem Zielwert. Von den nichtsplenektomierten Patienten zählten 88% zu den Respondern (vs. 14% in der Plazebogruppe), von den splenektomierten Patienten 79% (vs. 0% aus der Plazebogruppe).

Die Rate an starken Blutungen konnte im Vergleich zur Plazebogruppe um 42% (12% vs. 7%) gesenkt werden. Die Dosis muss bei jedem Patienten individuell angepasst werden, und man muss mit einem halben Jahr Einstellungszeit rechnen, erklärte Matzdorff. Dazu werden die Patienten anfangs jede Woche in die Klinik einbestellt, wo sie das Medikament erhalten, alle 4 Wochen wird das Blutbild kontrolliert. Die Anfangsdosis liegt bei 1 μg pro kg Körpergewicht, die maximale Dosis bei 10 μg pro kg Körpergewicht. Zu den typischen therapiebedingten Nebenwirkungen von Wachstumsfaktoren wie Romiplostim zählen Kopfschmerzen, die zu Therapiebeginn während der ersten 6 Wochen auftreten. In der Phase-III-Studie waren an Nebenwirkungen auch Benommenheit, Schlaflosigkeit, Myalgien, Schmerzen in den Extremitäten sowie Bauchschmerzen häufiger unter Romiplostim als unter Plazebo aufgetreten.

Teils offene Frage – Zeitpunkt des Therapiebeginns

Die Leitlinien der American Society of Hematology empfehlen einen Therapiebeginn bei einer chronischen Thrombozytopenie <50.000/μl mit deutlicher Blutungsneigung, bei einer Thrombozytopenie <30.000/μl mit leichten Blutungen oder bei einer Thrombozytopenie <20.000/μl auch ohne Blutungszeichen. Bei Patienten mit Thrombozytopenien <20.000/μl und Blutungszeichen sollte die Therapie stationär durchgeführt werden. Patienten mit Thrombozyten >30.000/μl und ohne signifikante Blutungsneigung brauchen keine Therapie, sie sollten klinisch überwacht werden. Diese Werte sind allerdings nur Anhaltspunkte, einen festen Schwellenwert, ab dem eine Thrombozytopenie bei asymptomatischen Patienten behandelt werden muss, gibt es nicht. as

Literatur:
1. Kuter DJ et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: A double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008 Feb 2; 371:395.

*ITP-Selbsthilfegruppe: www.itp-information.de
Kontakt:
arnold.gabriele@web.de
a.matzdorff@caritasklinik.de

Quelle: Einführungspressekonferenz von NPlate® „Die Thrombose-Stimulation als neuer Therapieansatz in der Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie“, Berlin, 5. Februar 2009; Amgen


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