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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Dezember 2004 Chirurgisches Vorgehen in der Therapie des hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinoms

Christoph W. Strey und Wolf O. Bechstein, Abteilung für Allgemeine- und Gefäßchirurgie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt. Die Inzidenz primärer Lebertumoren hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen (1). Mit steigender Hepatitis B- und C-Durchseuchung trägt hierzu im wesentlichen das vermehrte Auftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei (80-90% aller primären Lebertumore), für das eine zukünftig weiter steigende Inzidenz angenommen wird. Weltweit ist es mittlerweile das 5. häufigste Malignom. Mit 5-20% aller primären Lebertumore steht das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) an zweiter Stelle. Ätiologisch zeigten sich in östlichen Ländern zum einen parasitäre Erkrankungen (2) und biliäre Steinleiden (3) als relevant. In der westlichen Literatur wurden Verbindungen zur Kolitis Ulzerosa (4) und zur sklerosierenden Cholangitis (5) hergestellt. Alle weiteren primären intrahepatischen Karzinome, insbesondere aus der Gruppe der nicht epithelialen Tumoren, sind sehr viel seltener. Diese Zusammenstellung beschränkt sich auf die Beschreibung der chirurgischen Therapie der häufigsten epithelialen Lebertumore, HCC und CCC.

Chirurgisches Vorgehen in der Therapie des hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinoms

Christoph W. Strey und Wolf O. Bechstein, Abteilung für Allgemeine- und Gefäßchirurgie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt. Die Inzidenz primärer Lebertumoren hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen (1). Mit steigender Hepatitis B- und C-Durchseuchung trägt hierzu im wesentlichen das vermehrte Auftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei (80-90% aller primären Lebertumore), für das eine zukünftig weiter steigende Inzidenz angenommen wird. Weltweit ist es mittlerweile das 5. häufigste Malignom. Mit 5-20% aller primären Lebertumore steht das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) an zweiter Stelle. Ätiologisch zeigten sich in östlichen Ländern zum einen parasitäre Erkrankungen (2) und biliäre Steinleiden (3) als relevant. In der westlichen Literatur wurden Verbindungen zur Kolitis Ulzerosa (4) und zur sklerosierenden Cholangitis (5) hergestellt. Alle weiteren primären intrahepatischen Karzinome, insbesondere aus der Gruppe der nicht epithelialen Tumoren, sind sehr viel seltener. Diese Zusammenstellung beschränkt sich auf die Beschreibung der chirurgischen Therapie der häufigsten epithelialen Lebertumore, HCC und CCC.

Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms liegt zwischen 2/100 tsd./ Jahr in Europa und 30/100 tsd./ Jahr in Gebieten mit endemischer Hepatitis B und C (Südostasien und Afrika) (6). In der Gruppe der Hepatitis B- und C-Erkrankten liegt die jährliche Inzidenz des HCC mit 0,8% bis 5,8% deutlich höher (7,8). Als weiterer Risikofaktor gilt die alkoholische Leberzirrhose. 90% der Tumoren entstehen auf dem Boden einer chronischen Lebererkrankung, während 10% der Patienten weder eine Zirrhose noch eine chronische Viruserkrankung aufweisen (9). Der Spontanverlauf von kleinen, nicht behandelten Läsionen (1-, 2- und 3-Jahresüberleben: 91%, 55%, 13%) (10,11) illustriert die Aggressivität des Tumors, der sich, zunächst langsam wachsend, in einen später schlecht differenzierten und schnell wachsenden Tumor verwandelt. Symptomatische Patienten haben so meist ein fortgeschrittenes Tumorstadium, welches einer kurativen chirurgischen Maßnahme oft nicht mehr zugänglich ist. Patienten mit resektablen Tumoren haben dagegen eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen 40% (12) und 50% (13). Ein wichtiger Schlüssel zur Erreichung dieser Überlebensraten ist die Tumor-Früherkennung. Die hierfür existierenden Verfahren (Bildgebung, Tumormarker, klinische Chemie) konnten in Screening-Untersuchungen eine Resektabilität in bis zu 61% der entdeckten HCC-Fälle ermöglichen (8).
Cholangiokarzinome werden in intrahepatische und hiläre Typen unterschieden. In Analogie zur Ausbreitung des HCC wird an dieser Stelle die intrahepatische Form des CCC („peripheral cholangiocarcinoma“ im Gegensatz zum „hilar cholangiocarcinoma“ = Klatskin-Tumor) besprochen. Diese Form breitet sich, im Gegensatz zum zentralen Typ, der sich entlang der Gallenwege ausdehnt, radial von seinem Ursprungsort aus (14). Somit unterscheiden sich der intrahepatische und hiläre CCC-Typ in ihren pathologischen, biologischen und prognostischen Charakteristika. Für beide Tumortypen gelten daher unterschiedliche Therapieprinzipien (15). Das wesentliche therapeutische Problem der Cholangiokarzinome liegt in ihrer meist verzögerten Diagnose mit dem Auftreten von späten Stadien und ihrer schnellen intra- und extrahepatischen Tumorausbreitung (16). Mischformen der hepatozellulären- und cholangiozellulären Karzinome sollen an dieser Stelle nicht gesondert behandelt werden, da sie selten sind und die bislang vorliegenden Daten eine dem CCC ähnliche klinische Präsentation und Prognose zeigen (17,18).


Diagnostik
Für die Wahl des chirurgischen Vorgehens, dessen Einbettung in ein multimodales Therapiekonzept und die sich ergebende Prognose sind, neben der Identifikation der Tumorart, vier Faktoren entscheidend, die eine Mindestanforderung an die Diagnostik charakterisieren. Hierzu zählen
a) die durch den Tumor oder die Grunderkrankung bedingte Funktionseinschränkung der Leber
b) die Tumorgröße und Multifokalität und
c) die Lagebeziehung des Tumors zu den intrahepatischen Gefäßen und Gallenwegen sowie deren Anatomie.
Zum Erhalt dieser Informationen hat sich das diagnostische Vorgehen in Anlehnung an die Empfehlung der European Association for the Study of the Liver (EASL) als vorteilhaft erwiesen (19).
Während die Diagnose der meisten Neoplasien auf einem histopathologischen Nachweis basiert, wird in der HCC-Diagnostik auch eine Diagnosestellung auf der Basis von Bildgebung mit oder ohne Assoziation mit einem erhöhten alpha feto Protein (AFP)-Wert akzeptiert (20,21). In der Bildgebung muss durch zwei unterschiedliche Verfahren eine fokale Läsion über 2 cm und eine arterielle Hypervaskularisierung mit venösem Auswaschphänomen nachgewiesen worden sein (22,23). Hierbei stehen mit dem Ultraschall, dem Spiral-CT, dem (cholangio-) MRT und der Angiographie vier Verfahren zur Verfügung. Für die genannten radiologischen Kriterien gelten zwei Einschränkungen. Zum einen weisen Läsionen unter 2 cm das spezifische Vaskularisierungsmuster seltener auf und zum anderen entwickeln sich HCC ohne Zirrhose ebenfalls in deutlich geringerer Zahl. Nicht zirrhotisch veränderte Lebern zeigen zudem eine höhere Inzidenz anderer, nicht hypervaskularisierter benigner und maligner Tumortypen (20).
Aus diesem Grund schlagen die Empfehlungen der EASL für Läsionen unter 2 cm den Versuch einer histologischen Sicherung vor. Obwohl sich hierbei in der Feinnadelbiopsie eine 30-40%ige falsch-negativ Rate ergibt (21), ist das Verfahren vor dem Hintergrund einer in den USA beobachteten 25%igen HCC-Fehldiagnoserate gerechtfertigt (24). Der Stich sollte aufgrund einer möglichen Tumorzellverschleppung durch den bei der anschließenden Resektion zu entfernenden Leberabschnitt geführt werden.
Im Fall der Planung von ausgedehnten Resektionen und bei bestehender Zirrhose ist die Bestimmung des hepatischen Restvolumens, z.B. durch ein Angio-CT (25), ein weiterer wichtiger Aspekt. Das hepatische Restvolumen entscheidet über die Resektabilität und ggf. über die Notwendigkeit einer präoperativen Hypertrophieinduktion der zukünftigen Restleber durch Portalvenenembolisation. Hierfür wird bei nicht zirrhotischen Patienten die Indikation bei einem kalkulierten Restvolumen von unter 35% gesehen (26).
Der wichtigste Tumormarker des HCC, das alpha feto Protein (AFP), ist bei bis zu 75% aller HCC-Manifestationen erhöht (27), womit ein negativer AFP-Wert das HCC nicht ausschließt. Ebenso ist AFP auch bei vielen nicht-malignen Lebererkrankungen erhöht. In Zusammenhang mit HCV wurde die Sensitivität des AFP-Wertes für die Primärdiagnostik lediglich zwischen 41-65% und die Spezifität zwischen 80-94% beschrieben (28). In der Rekurrenz-Diagnostik unter Therapie hat sich der AFP-Wert als recht zuverlässig erwiesen. Ein entsprechender Anstieg findet sich teilweise jedoch erst mit einem Erscheinen des rekurrenten Tumors in der Bildgebung (29). Liegt die AFP-Konzentration jedoch über 400 µg/l so ist sie in 95% der Fälle auf ein HCC zurückzuführen (30).
Die für das CCC zur Verfügung stehende Tumormarker-Diagnostik ist weniger spezifisch. Das AFP befindet sich in der Regel im Normbereich. Das Ca 19-9 ist in 50% der Fälle über 100 U/l erhöht. Weiterhin ist das CEA in 53% der CCC-Fälle positiv und beim HCC meist negativ (31).
In jedem Fall ist zur Planung des chirurgischen Vorgehens die Einschätzung der hepatischen Funktionseinschränkung und der Tumor-bedingten Prognose erforderlich. Um dies zu erreichen, wurden zahlreiche Scoring-Systeme entworfen, welche sich in der Berücksichtigung und Gewichtung der zur Verfügung stehenden Patientenparameter unterscheiden (32). Für die klinische Anwendung haben sich der Child-Pugh- und der MELD-Score (33) zur Einschätzung des Schweregrades und der Prognose der Leberzirrhose bewährt. Der CLIP-Score, der neben dem Child-Pugh-Status auch Tumorcharakteristika und AFP-Werte berücksichtigt, dient der Abschätzung der Lebenserwartung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (34). Auch die „Barcelona-Clinic Liver Cancer Classification“ (35) schließt den Schweregrad der Grunderkrankung und das Tumorstadium ein.
Bei Unsicherheiten bezüglich der intraabdominellen Tumorausdehnung oder dem Ausmaß der Zirrhose kann die diagnostische Laparoskopie zum Staging entscheidende Hinweise bieten und eine gezielte Biopsie-Entnahme ermöglichen. Weiterhin sollte zum Ausschluss extrahepatischer Manifestationen ein CT des Thorax und ggf. eine Skelettszintigraphie erfolgen (36).
Nach abgeschlossener präoperativer Diagnostik und Operationsplanung steht die intraoperative Sonographie, welche eine bessere Auflösung als das CT oder das MRT aufweist (37), vor der Resektion des tumortragenden Leberteils. Die intraoperative Sonographie erlaubt aufgrund ihrer hohen Sensitivität eine unmittelbare Kontrolle der präoperativen Befunde, die in 10-38% der Fälle durch den intraoperativen sonographischen Nachweis neuer Herdbefunde ergänzt werden müssen (38). Darüber hinaus ist die Sonographie für die chirurgische Tumorkontrolle bei gleichzeitiger Parenchymschonung unverzichtbar (39). Bei zirrhotischen Patienten finden sich jedoch deutliche Einschränkungen, denn nur die Minderheit der erkannten knotigen Veränderungen sind tatsächlich neoplastisch
(40). 0

Chirurgische Indikationsstellung
Die Auswahl des chirurgischen Vorgehens oder der Sequenz eines multimodalen Therapiekonzeptes kann gegenwärtig noch nicht auf dem Boden einer klinischen Evidenz geschehen. Für mehrere Tumorstadien fehlt der Vergleich der Effektivität der einzelnen zur Verfügung stehenden Verfahren durch randomisierte Studien. An dieser Stelle wird daher, anhand der bislang zur Verfügung stehenden klinischen und experimentellen Daten für das HCC und das CCC eine Therapie-Empfehlung unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Tumorstadien und der begleitenden Erkrankungen der Leber formuliert. Die Komplexität der Situation des einzelnen Patienten wird jedoch immer eine individuelle Abwägung und Verfahrensauswahl erfordern. Abbildung 1 fasst den stadienabhängigen Entscheidungsbaum für das multimodale und chirurgische Vorgehen in der Therapie des HCC in Anlehnung an die „Barcelona-Clinic Liver Cancer Classification“ zusammen.
Die entscheidenden Parameter für die chirurgische Indikationsstellung sind
a) die Radikalität zur R0-Resektion und
b) die Abschätzung der postoperativen Funktionsreserve der Leber.

Für die Auswahl und Darstellung der chirurgischen Konzepte ist es daher sinnvoll, die HCC- Therapie in Abhängigkeit von einer zirrhotischen Grunderkrankung zu beschreiben. Darüber hinaus wird diskutiert, ob hepatozelluläre Karzinome mit oder ohne Zirrhose aufgrund ihres unterschiedlichen biologischen Verhaltens und ihrer klinischen Präsentation möglicherweise als verschiedene Tumorentitäten aufzufassen sind (42). 1

HCC ohne Zirrhose
Das hepatozelluläre Karzinom tritt ohne Zirrhose nur in 15-20% der Fälle auf, und die Leberresektion gilt als Therapie der Wahl. Früh erkannte Tumoren unter 2 cm zeigen hierbei die besten Resektionsergebnisse. Diese sind jedoch aufgrund der weitgehend asymptomatischen Entwicklung dieser Tumoren selten, sodass das HCC ohne Zirrhose zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in der Regel weiter fortgeschritten ist (43,44). Dies gilt nicht nur für die intrahepatische Tumorausbreitung, sondern auch für das Auftreten von extrahepatischen HCC-Manifestationen, welche beim HCC ohne Zirrhose auch häufiger als beim Zirrhose-assoziierten HCC auftreten. Für die prognostische Einschätzung und Therapiewahl ist die Unterscheidung in fibrolamelläre- und nicht fibrolamelläre Karzinome bedeutend.
Bismuth et al. haben nach Resektion von nicht Zirrhose-assoziierten HCCs in 68 Patienten (davon 5 fibrolamelläre Karzinome) 1-, 3- und 5-Jahres Überlebensraten von 74%, 52% und 40% berichtet (45). Nagasue zeigte eine 5-Jahres Überlebensrate von 50% bei einem ähnlichen Kollektiv von 100 Patienten (46). Deutlich bessere Ergebnisse (100%, 100% und 65% nach 1-, 3- und 5-Jahren) wurden bei alleiniger Betrachtung von 11 fibrolamellären Karzinomen nach Resektion von El-Gazzaz et al. beschrieben (47). Während hier die Ergebnisse nach Resektionen gegenüber der Lebertransplantation (LTX) signifikant überlegen waren.
Die Indikation zur Lebertransplantation ergibt sich für nicht resezierbare Tumoren, die noch nicht zu einer extrahepatischen Manifestation geführt haben. Aufgrund der beschriebenen hohen Rekurrenzrate dieser Tumoren nach LTX ist die Indikation hierzu jedoch weiterhin umstritten. Auch in dieser Patientengruppe muss die histologische Klassifizierung des HCC berücksichtigt werden. In einer Metaanalyse von 126 Patienten nach LTX in 16 Publikationen über 32 Jahre wurde die 2-Jahres-Rekurrenzrate mit 75% bestimmt. Das insgesamt seltenere fibrolamelläre HCC zeigte in dieser Analyse eine 5-Jahresüberlebensrate von 39,4% gegenüber 11,2% in der Gruppe der nicht-fibrolamellären Karzinome (48). Weiterhin wurde bei fibrolamellären Tumoren ein deutlich späteres Auftreten der Rekurrenz beschrieben (>1000 Tage nach LTX) (49).
In der Summe weisen diese Daten auf einen grundsätzlich unvorteilhafteren Verlauf des nicht fibrolamellären HCC ohne Zirrhose nach Resektion und Transplantation hin. Dieser Umstand muss insbesondere in der Indikationsstellung zur Transplantation bei fortgeschritteneren nicht-fibrolamellären Karzinomen berücksichtigt werden. 2


HCC in Zirrhose
Die Entwicklung eines HCC ist eine Spätkomplikation im natürlichen Verlauf der Leberzirrhose, ähnlich dem Auftreten von Aszites, von Ösophagusvarizenblutungen oder der hepatischen Enzephalopathie. In der Behandlungswahl des HCC in Zirrhose steht somit die Abschätzung der postoperativ zu erwartenden Funktionsreserve unter Berücksichtigung des Tumorstadiums im Vordergrund (Abb. 2). Dies ist jedoch aufgrund fehlender objektiver und klinisch einsetzbarer Parameter meist nur unzureichend möglich. Daher sind die bislang von verschiedenen Gruppen vorgeschlagenen Kriterien zur Abschätzung der Durchführbarkeit einer Leberresektion nur grob gerastert. Als Leitzahlen für eine sichere Resektion in zirrhotischen Lebern wird von Bismuth et al. im Fall der Child A-Zirrhose 50% und für die Child B-Zirrhose 25% Parenchymresektion vorgeschlagen. Bei fortgeschrittener Zirrhose (Child C) wird eine Resektion nicht empfohlen (50). Doch auch für die Situation der Zirrhose werden zunehmend gute Ergebnisse nach Leberteilresektionen berichtet. Die hohe Zirrhose-bedingte Mortalitätsrate hat sich von bis zu 32% in den 80er Jahren (51,52) auf ein Minimum von 3-7% (53-55) auch bei ausgedehnteren Resektion (56) reduzieren lassen.
Diese Verminderung der perioperativen Mortalität korreliert eng mit der Expertise der behandelnden Zentren. Die Ergebnisunterschiede zwischen Zentren mit geringerer und höherer Frequenz von Leberresektionen ist zu einem großen Teil auf das unterschiedlich häufige Auftreten von postoperativen Komplikationen zurückzuführen (57,58). Zu den häufigen postoperativen Todesursachen zählen der Therapie-refraktäre Aszites (tritt in bis zu 20% der Resektionen auf), Leberversagen (4%) und Infektionen (7%) (9). Das postoperative Leberversagen korreliert direkt mit dem Ausmaß der Resektion und wird durch die reduzierte regenerative Kapazität der zirrhotischen Leber gefördert. Intraoperativer Blutverlust gilt dabei als zusätzlicher, unabhängiger prognostischer Faktor für das postoperative Leberversagen (59).
Die Überlebensraten nach Resektion von HCC-Patienten mit Zirrhose weisen ähnliche Ergebnisse wie bei Zirrhose-freien Lebern auf (s.o.). Eine Verlängerung der Überlebenszeit durch die Resektion wurde jüngst nochmals bestätigt (60). Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 20 und 51% (61). Die Gründe für die Langzeitmortalität bei Patienten nach Resektion eines HCC in Zirrhose setzen sich jedoch anders zusammen. Die perioperative Mortalität liegt nach einer aktuellen Metaanalyse zwischen 3,5 und 21%. 74% der Todesfälle während des Nachsorgezeitraums sind auf Tumor-Rekurrenz und 17% auf Komplikationen der Zirrhose zurückzuführen (61). Die Tumor-Rekurrenz findet sich in 40-68% erneut in der Leber (8,9,62,63). Für die Therapie dieser intrahepatischen Rekurrenz ist erneut die Früherkennung entscheidend, da die Prognose der Re-Resektion der von primären Resektionen nahezu entspricht (64).
Bei zu erwartender unzureichender postoperativer Leberfunktion muss entweder von einer Resektion Abstand genommen werden, oder es kann in einem vorgeschalteten Schritt versucht werden, eine Hypertrophie des Restgewebes vor Resektion zu induzieren. Dies kann z.B. durch die Pfortaderembolisation des zu resezierenden Leberanteils erfolgen. Eine für die anschließende Resektion erforderliche Hypertrophie der zukünftigen Restleber stellt sich hierbei jedoch nicht bei allen Patienten ein. Teilweise wird bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung die routinemäßige Pfortaderembolisation zur Reduktion der Komplikationsrate empfohlen (65).
Als chirurgische Alternative unter kurativem Ansatz kann die Indikation zur Lebertransplantation gestellt werden. Diese Indikation muss insbesondere hinsichtlich onkologischer Gesichtspunkte und der damit zusammenhängenden Prognose geprüft werden. Da die Größe des Tumors mit der vaskulären Invasion (66), mit der Progression des Tumors (67) und mit der Rekurrenz nach LTX korreliert (68-71), können Tumorstadien-abhängige Selektionskriterien zur Indikationsstellung eingesetzt werden.
Die Indikationsstellung zur Lebertransplantation für kleinere, resezierbare Tumoren wird weiterhin kontrovers diskutiert und die hierzu beschriebenen Ergebnisse sind nicht einheitlich und in keinem Fall prospektiv randomisiert gewonnen. Teilweise sind die Ergebnisse nach Resektion und Transplantation vergleichbar (5-Jahres Überleben: Resektion 47,1%, Transplantation 54,5%) (72-74), während in anderen Zentren nach LTX in der Gruppe der resezierbaren Tumoren ein signifikanter Überlebensvorteil gesehen wurde (75). Bezüglich perioperativem Risiko und letalen Komplikationen wurde ein Vorteil für die Resektion beschrieben (75).
Im Transplantationszentrum Frankfurt erfolgt die Selektion der HCC-Patienten zur Lebertransplantation nach den Mailand-Kriterien, wobei die Standardkriterien (einzelne Tumoren <5 cm, oder bis zu 3 Tumoren <3 cm) und die erweiterten Kriterien (einzelne Tumoren <7,5 cm, multiple Tumoren <5 cm) unterschieden werden. Für die Standard-Mailand-Kriterien konnte gezeigt werden, dass sie ein exzellentes Ergebnis nach LTX zur Folge haben (76). In vielen Zentren wird derzeit untersucht, wie sicher die Erweiterung der Mailand-Kriterien zur LTX-Indikationsstellung vorgenommen werden kann und für die Anwendung der erweiterten Mailand-Kriterien wurden bereits 4-Jahres-Überlebensraten von 82% berichtet (77). Andere Autoren empfehlen die Transplantation bei fortgeschrittenen Tumoren aufgrund der damit zusammenhängenden schlechteren Ergebnisse nicht (72,73).
In Analogie zur Prognose nach Resektion des HCC wird die Prognose nach LTX entscheidend von der Rekurrenz des Tumors im Resektat oder extrahepatisch bestimmt. In einer jüngst veröffentlichten Serie von 311 transplantierten Patienten wurde eine Rekurrenz des Tumors in 18,3% beobachtet. Das Erscheinen einer Rekurrenz wirkte sich signifikant auf das 5-Jahres Überleben aus (22% mit und 64% ohne Rekurrenz). Als unabhängig bestimmende Faktoren für das Überleben nach Rekurrenz zeigten sich die Größe und die Differenzierung des originären Tumors sowie das Auftreten von Knochenmetastasen. Ein spätes Auftreten und die chirurgische Therapierbarkeit des rekurrenten Tumors mündeten in dieser Serie in einem längeren Überleben (78). Darüber hinaus konnte ein Zusammenhang des Wiederauftretens des Tumors nach LTX mit der dem Tumor zugrunde liegenden Lebererkrankung gezeigt werden. HCV-positive Patienten mit deutlich erhöhten Transaminase-Werten zeigten das höchste Risiko für eine Rekurrenz (79).
Die Knappheit der zur Verfügung stehenden Transplantate erfordert eine kritische Abwägung der Transplantationsindikation für Patienten, die aufgrund ihres fortgeschrittenen Tumorstadiums vermutlich eine hohe Rekurrenzrate und somit nur eine geringe kurative Chance und Lebenszeitgewinn durch die Transplantation zu erwarten haben.
Ein Weg zur Kompensation der zu geringen Zahl von Spenderorganen stellt die Leberlebendspende dar. Der große Vorteil der Lebendspende liegt offensichtlich in der Möglichkeit der Einschränkung der Tumorprogression nach Diagnosestellung durch Wartezeitverkürzung für den HCC-Patienten. Die Ergebnisse nach Leberlebendspende für HCC unterscheiden sich nicht von den Transplantationsergebnissen nach postmortaler Organspende (80). Jedoch stellt sich auch in diesem Zusammenhang die Frage, welcher zu erwartende Lebenszeitgewinn es rechtfertigt, den Spender dem weiterhin erheblichen Risiko der Organentnahme (20-40% Morbidität, 0,3%–0,5% Mortalität (81)) auszusetzen.


Neoadjuvante Therapie
Weitere therapeutische Optionen ergeben sich durch die Verfügbarkeit von neoadjuvant einsetzbaren Verfahren in der Vorbereitung auf die Resektion oder zur Prävention der Tumorprogression während der Wartezeit auf eine Transplantation. Randomisierte und kontrollierte Studien zum Vergleich der verfügbaren Behandlungsoptionen bei HCC-Patienten wurden bislang jedoch noch nicht präsentiert.
Das in der neoadjuvanten Therapie am häufigsten eingesetzte Verfahren ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE). TACE verursacht in der Mehrheit der behandelten HCC-Patienten eine ausgedehnte Tumor-Nekrose mit verzögertem Auftreten von vaskulärer Invasion und einem verbes-serten Überleben (82,83). Darüber hinaus konnte durch die TACE die Resektabilität von zuvor nicht resektablen Tumoren verbessert werden (50). Dieser Effekt der TACE entspricht den Beobachtungen im eigenen Kollektiv. Für Tumoren in Gefäßnähe zeigte sich allerdings in einigen Fällen, trotz deutlicher Größenregredienz, intraoperativ ein erhaltener Gefäßbezug, was der Resektion weiterhin entgegenstand.
Auch während der Wartezeit zur Transplantation zeigt sich die TACE-Therapie als effektiv und es konnte nach TACE ein besseres Ergebnis nach Lebertransplantation erzielt werden (84,85,85). In der Anwendung interventioneller Verfahren, wie der TACE, muss jedoch insbesondere vor dem Hintergrund der Leberzirrhose die mögliche Gefahr des Leberversagens berücksichtigt werden. Zu den anderen perkutanen Ablationsverfahren zählen die Radiofrequenzablation und die Ethanolinjektion.
Die Resektion steht ebenso als neoadjuvante Therapie vor der Transplantation zur Verfügung. Langzeitüberleben und Morbidität nach LTX werden durch eine vorausgegangene Resektion nicht verschlechtert (86). Doch nur eine geringe Zahl von Patienten mit leichter Zirrhose, geringer portaler Hypertension und noch gut erhaltener Leberfunktion werden für dieses Vorgehen in Frage kommen (87). Die Chemotherapie hat sich als neoadjuvante Therapie vor Lebertransplantation eher als nachteilig erwiesen (88,89), während die adjuvante Chemotherapie des HCC nach LTX bei histologischen Zeichen einer erhöhten Invasivität weiterhin von einigen Zentren indiziert wird (90).

Palliative Konzepte
Neben der Gruppe der potentiell kurativ therapierbaren Patienten verbleiben 20-30% aller HCC-Patienten, denen nur noch eine Palliation angeboten werden kann. In diesem Zusammenhang gibt es Hinweise für eine sinnvolle Einsatzmöglichkeit der Resektion neben den interventionellen ablativen Verfahren als Palliation bei fortgeschrittenen oder multifokalen Karzinomen. Palliative Resektionen zur „Zytoreduktion“ mit dem Ziel der Entfernung eines möglichst großen Tumorteils haben sich in einigen Serien als positiver prognostischer Faktor für die Lebenserwartung erwiesen (54,91,92).


Chirurgie des intrahepatischen cholangiozellulären Karzinoms
Für die Behandlung des sich intrahepatisch ausbreitenden cholangiozellulären Karzinoms hat sich allein die radikale chirurgische Intervention mit dem Ziel der R0-Resektion als wirksam erwiesen (93). Jedoch auch bei Erreichen einer R0-Resektion bleiben die Ergebnisse trotz der verbesserten chirurgischen Verfahren weiterhin schlecht. Die karzinomfreien 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten nach Leberresektion bei intrahepatischem Gallengangskarzinom wurden jeweils mit 42%, 38% und 32% angegeben. Alle in dieser Serie palliativ behandelten Patienten waren innerhalb von 2 Jahren verstorben (15). Diese Zahlen illustrieren, dass trotz kurativer Intention die Gruppe der tatsächlich kurativ behandelten Patienten aufgrund verzögerter Diagnostik und schneller intra- und extrahepatischer Tumorausbreitung klein ist (94).
Daher bringt die Resektion des intrahepatischen Cholangiokarzinoms auch nur dann einen sicheren Überlebensvorteil, wenn sie allein mit dem Erreichen tumorfreier intrahepatischer Resektionsgrenzen eine R0-Resektion ermöglicht. Bei Vorliegen einer lymphatischen Metastasierung kann eine Lymphknotendissektion keinen Überlebensvorteil sichern (95,96). Die Multidirektionalität der lymphatischen Drainage der Leber verhindert auch bei radikaler Lymphknotendissektion eine ausreichende Tumorkontrolle. Somit kann gegenwärtig bei nachgewiesenen Tumor-positiven Lymphknoten eine Leberresektion nur im Rahmen von randomisiert kontrollierten Studien empfohlen werden.
Die Lebertransplantation könnte die R0-Resektion theoretisch ebenso erreichen, jedoch konnten für das intrahepatische CCC bislang keine hinreichend guten LTX-Ergebnisse erzielt werden, welche die Indikationsstellung zur Transplantation dieser Patienten unterstützen würden (97,98).

Zusammenfassung
Aufgrund der zunehmenden Frequenz zirrhotischer Lebererkrankungen ist mit einer steigenden Inzidenz von primären Leberzellkarzinomen der betroffenen Patienten zu rechnen. In diesem Zusammenhang werden Screening-Untersuchungen der Risikogruppen zur Tumorfrüherkennung an Bedeutung gewinnen. Ebenso wird die Zahl der Patienten mit der Indikation zur Leberresektion oder Transplantation wachsen. Beide Therapieverfahren bieten für frühe Tumorstadien gute Aussichten auf eine Kuration. Bei fortgeschrittenen Tumoren oder chronisch eingeschränkter Leberfunktion bietet derzeit allein die Transplantation eine für den Patienten sichere und kurative Option. Es ist jedoch nicht mit einer steigenden Zahl zur Verfügung stehender Transplantate zu rechnen. Die Indikation zur Leberresektion wird daher zwangsläufig auf eine größere Gruppe von Patienten mit zirrhotisch bedingter Leberfunktionsstörung oder mit ausgedehntem Tumorwachstum ausgedehnt werden müssen. Die Anforderungen an eine Verbesserung der hepatischen Funktionsreserve zur Vorbereitung auf eine kurative Resektion werden in diesem Zusammenhang den Antrieb für weitere Forschungsanstrengungen schaffen. Darüber hinaus wird eine Weiterentwicklung multimodaler Konzepte unter Einbezug chirurgischer und interventioneller Verfahren zur palliativen HCC-Therapie erforderlich sein. Die im Verhältnis geringer werdende Zahl von Spenderlebern wird vor dem Hintergrund einer steigenden HCC-Inzidenz nur im Rahmen einer vorsichtigen Indikationsstellung den besten Überlebenszeitgewinn für das betroffene Patientenkollektiv ermöglichen. Für die Therapie des cholangiozellulären Karzinoms ist, sofern keine extrahepatischen Tumormanifestationen bestehen, das Erreichen der Tumorfreiheit prognostisch entscheidend. Bei Nachweis von extrahepatischem Tumorwachstum kann durch eine Leberresektion kein Überlebensvorteil erzielt werden.

Quelle:
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