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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. November 2005 Chirurgische Therapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms

S. Eggeling, B. Passlick, Abteilung Thoraxchirurgie,Chirurgische Universitätsklinik, Universitätsklinikum Freiburg.

Die chirurgische Resektion des Bronchialkarzinoms ist weiterhin die effektivste Therapiemethode in frühen Stadien der Erkrankung, wenn auch in Einzelfällen Erfolge der Strahlen- wie auch Chemotherapie beschrieben werden. Entscheidend für die Indikationsstellung zur operativen Therapie sind die prognostische, die funktionelle wie auch die anatomisch-chirurgische Operabilität. Während die funktionelle Operabilität im Rahmen eines gut definierten diagnostischen Algorithmus standardisiert bei jedem Patienten überprüft werden kann, zeigen sich hinsichtlich der prognostischen wie auch der lokal chirurgischen Operabilität wesentlich schwierigere Verhältnisse. Unbestritten besteht eine Operationsindikation in den frühen, nicht metastasierten Krankheitsstadien (UICC I und II), während im Stadium III die Chirurgie allein, kombiniert mit adjuvanten oder mit neoadjuvanten Therapieansätzen mit einer alleinigen Radiochemotherapie konkurriert. Entscheidend für die Einschätzung der prognostischen Operabilität ist das präoperative Staging, wobei hier auch in der heutigen Zeit invasiven Staging-Methoden weiterhin der Vorzug zu geben ist. Die anatomische Resektabilität lässt sich ebenfalls trotz Perfektionierung der bildgebenden Maßnahmen häufig nur intraoperativ entscheiden, wobei weitgehend akzeptiert die Infiltration von Wirbelkörpern, der Herzkammern sowie das Bestehen eines malignen Pleuraergusses als Inoperabilitätskriterien gelten. Als Standardoperation gilt die offene anatomische Lungenresektion, welche in Form einer Lobektomie, Bilobektomie, Pneumonektomie oder bronchoplastisch erweiterten Lobektomie durchgeführt werden kann. Bestandteil einer jeden onkologischen Lungenoperation ist die systematische Lymphadenektomie, welche neben dem Vorteil des akkuraten Stagings wohl auch einen eigenen therapeutischen Effekt besitzt. Die Rolle der videoassistierten Lappenresektionen bei Karzinom wie auch von atypischen- oder Segmentresektionen bei peripheren Primärtumoren (< 2 cm) werden zur Zeit kontrovers diskutiert. Bei nach onkologischen Kriterien durchgeführter Resektion sind abhängig von den Tumorstadien für die Stadien I, II sowie IIIa 5-Jahres-Überlebensraten von 75, 55 bzw. bis zu 30% erreichbar (Abb.1).
Einleitung

Ca. 30% aller nicht kleinzelligen Bronchialkarzinome finden sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in einem lokal begrenzten, resektablen Stadium (UICC I und II, Tabelle 1). Weitere 30% befinden sich bei Diagnosestellung in einem Krankheitsstadium, welches entweder einen lokal fortgeschrittenen Tumorbefund (cT4) oder auch eine mediastinale Lymphknotenbeteiligung aufweist, so dass die Chirurgie allein nicht kurativ sein kann (Stadium UICC III). Diese Patienten gilt es, nach erfolgter Diagnosestellung prätherapeutisch zu stagen, um einen dem Erkrankungsstadium entsprechenden Therapieansatz zu wählen. Hier haben sich inzwischen vor allem im Stadium UICC III multimodale Therapieverfahren etabliert, wobei insbesondere eine neoadjuvante Chemo- und / oder Radiochemotherapie in Studien Vorteile zu haben scheint (1,2). Nach der möglichst exakten prätherapeutischen Stadieneinteilung muss im Falle der geplanten Operation die funktionelle Evaluierung des Patienten durchgeführt werden, welche einem standardisierten Algorithmus folgt. So ist dann mit ausreichender Sicherheit für den einzelnen Patienten das individuelle Risiko der geplanten anatomischen Lungenresektion (Lappenresektion/Pneumonektomie) abzuschätzen und entsprechend mit dem Patienten die Aufklärung zu formulieren.
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Staging

Als Routineverfahren in der Diagnostik wie auch im Staging des Lungenkarzinoms haben sich neben der Bronchoskopie vor allem das Kontrastmittel verstärkte thorakoabdominale Computertomogramm sowie die Abdomensonographie etabliert. Von diesen Verfahren darf neben der Lokalisation des Primärtumors eine Aussage über die Infiltration von Nachbarorganen, das Bestehen weiterer pulmonaler Rundherde (Metastasen), das Vorliegen eines Pleuraergusses sowie auch die Anzahl und Größe mediastinaler Lymphknoten erwartet werden. Hinsichtlich des mit erfassten Oberbauches sind vor allem Vergrößerungen an den Nebennieren wie auch Leberherde zu beschreiben, welche ggf. in Zusammenschau mit dem abdominellen Ultraschall eine Metastase nahe legen können. In einer Untersuchung von Gdeedo (3) wurde anhand etablierter CT-Kriterien eine Einschätzung des Primärtumorstadiums wie auch des Lymphknotenstatus vorgenommen und diese Einschätzung retrospektiv mit dem Operationsergebnis verglichen. Hier zeigt sich eine korrekte Einschätzung des T-Stadiums in 54,1% sowie eine korrekte Einschätzung des Lymphknotenstadiums in 35,1%. Wenn auch in anderen Studien bessere Ergebnisse erreicht werden, bleibt doch übereinstimmend eine diagnostische Unsicherheit hinsichtlich des Lymphknotenstatus von ca. 40% (4).

Auch die Positronenemissionstomographie (PET), welche eine deutlich höhere Sensitivität von über 90% für die mediastinale Lymphknotenmetastasierung aufweist, besitzt eine deutliche Schwäche in der Spezifität der Untersuchung. So ist inzwischen akzeptiert, dass bei negativem PET mit einer Vorhersagewahrscheinlichkeit von ca. 90% ein mediastinal negativer Lymphknotenstatus vorliegt. Bei jedoch positivem PET beträgt die Spezifität ca. 80% (4), so dass hier unbedingt eine bioptische Sicherung des mediastinalen Lymphknotenbefalls zu fordern ist. Hier hat sich neben der endo-oesophagealen ultraschallgestützten Punktion insbesondere die klassische Mediastinoskopie als auch in Einzelfällen die Thorakoskopie bewährt, welche hinsichtlich der erreichbaren Lymphknotenstationen eine Spezifität von 100% und eine Sensitivität von 93% aufweist (5). In einer eigenen Arbeit (6) konnte die Effektivität einer Thorakoskopie insbesondere bei linksseitigen Tumoren gezeigt werden, wobei hier neben den Informationen hinsichtlich des mediastinalen Lymphknotenstatus auch weitere Informationen bezüglich des Primärtumorstadiums gewonnen werden konnten.
Am Ende des definierten Staging - Ablaufs sollte das prätherapeutische Tumorstadium hinsichtlich des mediastinalen Lymphknotenstatus bioptisch gesichert sein, hinsichtlich des Primärtumorstadiums muss das geplante Operationsausmaß feststehen, um den Patienten hinsichtlich dieses Resektionsausmaßes funktionell zu evaluieren.
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Funktionelle Evaluation

Die funktionelle Evaluation folgt einem standardisierten Stufenschema, wobei neben der allgemeinen Anamnese sowie insbesondere der kardialen Anamnese die Durchführung einer Lungenfunktionsmessung (Bodyplethysmographie) sowie einer entsprechenden Diffusionsmessung obligat ist. Bei unauffälliger kardialer Anamnese sind altersentsprechende Normwerte (>80% des Soll) bezüglich der FEV1 sowie der DLCO ausreichend für die Feststellung einer Operabilität bis hin zur Pneumonektomie (nach 7). Die weitere Aufarbeitung folgt dem in Abbildung 2 angegebenen Stufenschema, wobei versucht wird, den durch die Resektion zu erwartenden Funktionsverlust durch die quantitative Lungenperfusionsmessung (Abb. 3,4) zu bestimmen. Die Berechnung folgt der Formel:

postoperative FEV1 = (1 minus Perfusionsanteil des zu resezierenden Lungenparenchyms) x präoperative FEV1.

Sollte bei dieser Berechnung einer der o.g. Lungenfunktionsparameter einen postoperativ zu erwartenden Wert von < 40% des Normalwertes erreichen, wird eine belastungsphysiologische Untersuchung zur Definition der maximalen Sauerstoffaufnahme durchgeführt. Hinsichtlich dieser Ergospirometrie liegen auch Äquivalenzdaten bezüglich eines einfachen „Stair-Climbing-Tests“ vor (8). Auch auf die maximale Sauerstoffaufnahme (VO2 max) lässt sich die o. g. Formel hinsichtlich der quantitativen Lungenperfusion anwenden, so dass relativ genau abgeschätzt werden kann, wie sich die statischen wie auch die belastungsabhängigen Lungenfunktionsparameter postoperativ verhalten werden. Als Ausschlusskriterien für eine anatomische Lappenresektion gelten postoperativ zu erwartende Lungenfunktionswerte (FEV1, DLCO) von < 40% der Norm sowie eine maximale Sauerstoffaufnahme postoperativ von < 35% der Norm. In diesen Fällen kann die Durchführung einer parenchymsparenden Resektion (Segmentresektion, Keilresektion) eine adäquate Kompromisslösung darstellen, obwohl in einer großen randomisierten Studie der Lung Cancer Group (9) sowohl eine erhöhte Lokalrezidivrate als auch ein reduziertes Langzeitüberleben auch für kleine periphere Primärtumoren gezeigt wurde.



Ein zweiter Ansatzpunkt, Patienten mit einer schlechten Lungenfunktion eine adäquate onkologische Resektion zu ermöglichen, ergibt sich durch die Kombination der onkologischen Tumorresektion mit einer Lungenvolumenreduktion bei Patienten mit ausgeprägtem Lungenemphysem. Günstigstenfalls handelt es sich hier um Patienten mit einer deutlich apikal betonten emphysematösen Veränderung (Zielzonen), wobei der Tumor sowohl in dem emphysematös betroffenen Lappen (Idealzustand) als auch in anderen Lappen lokalisiert sein kann. Während im ersten Fall die onkologische Lappenresektion die alleinige Volumenreduktionskomponente darstellt, wird im zweiten Fall die Lappenresektion mit einer klassischen Volumenreduktionsoperation kombiniert. In einer kleinen Gruppe von 21 Patienten konnte gezeigt werden, dass sich in einem so behandelten Patientenkollektiv bei guter onkologischer Qualität die postoperative Lungenfunktion sogar signifikant verbesserte (10). Die 5-Jahres-Überlebensrate in diesem Klientel beträgt 63%.


Chirurgische Technik

Die onkologischen Resektionen an der Lunge erfolgen nach entsprechender Aufklärung in Doppellumenintubation und in Seitenlage. Als mögliche Standardinzisionen bieten sich die anterolaterale wie auch die posterolaterale Thorakotomie an (Abb. 5,6), wobei in unserer Einrichtung eine sparsame muskelschonende anterolaterale Thorakotomie für sämtliche Eingriffe an der Lunge präferiert wird. Dieser Zugang erlaubt die Schonung des Musculus latissimus dorsi, auch die Fasern des Musculus serratus anterior werden lediglich in ihrem Verlauf auseinander gedrängt und beim Thorakotomieverschluss readaptiert, so dass kein Verlust an Muskelkraft resultiert. Außerordentlich bewährt hat sich die peri- und postoperative Analgesie mittels Periduralkatheter, welcher sowohl intra- als auch postoperativ sowohl mit einem Opiat als auch mit einem Lokalanästhetikum kontinuierlich bestückt wird. Hierunter sind die Patienten postoperativ schmerzfrei und können die erforderlichen physiotherapeutischen Maßnahmen durchführen. In einer eigenen Analyse zeigt sich die postoperative Rate an eitrigen Bronchitiden und Pneumonien seit regelmäßiger Nutzung der Periduralanästhesie deutlich reduziert.
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Abbildung 4: Gleicher Patient. Kompletter Perfusionsausfall re, somit durch die Operation kein zusätzlicher Funktionsausfall, Patient für Pneumonektomie operabel.
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Stadien I und II

In diesem frühen Tumorstadium handelt es sich um meist kleinere Primärtumoren ohne mediastinale Lymphknotenmetastasierung und ohne Fernmetastasen. Im Stadium T1 ist ein peripherer Rundherd kleiner als 3 cm, im Stadium T2 besteht ggf. auch eine Infiltration der Pleura viszeralis oder eine Infiltration des Hauptbronchus, welche jedoch mehr als 2 cm von der Hauptkarina entfernt ist. In diesen Fällen besteht die standardisierte Operation in der anatomischen Lappenresektion des beteiligten Lungenlappens, wobei bei lappenübergreifendem Wachstum durchaus auch eine Bilobektomie indiziert ist. Bei Infiltration des Hauptbronchus bei diesen frühen Tumorstadien ist nur noch selten eine Pneumonektomie erforderlich. Standardisiert und mit gleichwertigen Langzeitergebnissen können heute Manschettenresektionen (Abb.7) durchgeführt werden, bei denen Anteile des Hauptbronchus entfernt und die distal gelegenen Lungenlappen reanastomosiert werden können. Somit kann auch bei diesen zentralen Tumoren nicht betroffenes Lungenparenchym erhalten und somit die postoperative Lebensqualität erhöht werden. Die systematische Lymphadenektomie, welche bei allen Operationen standardisiert gefordert werden muss, umfasst die Lymphadenektomie im Bereich des Lungenhilus sowie der in der Abb. 8 beschriebenen mediastinalen Lymphknotenstationen paratracheal, prätracheal, tracheobronchial, bifurkal, paraösophageal und der Lymphknotengruppe des Ligamentum pulmonale inferior. Linksseitig werden auch die Lymphknoten des aortopulmonalen Fensters entnommen. Durch diese systematische Lymphadenektomie ist eine exakte postoperative Stadieneinteilung möglich. Auch konnte in mehreren Arbeiten (12-14) ein Überlebensvorteil für die komplett lymphadenktomierten Patienten gegenüber dem sog. Lymphknoten-Sampling bewiesen werden.
In neueren Studien wird auch in den frühen Krankheitsstadien eine adjuvante Cisplatin basierte Chemotherapie favorisiert. Weitere, diese Indikation bestätigende Studien werden erwartet (15, 16). In diesen frühen Tumorstadien wird zur Zeit auch diskutiert, ob eine Keil- oder Segmentresektion bei kleinen peripheren Tumoren gleichwertige Überlebensdaten erbringen können. Hier steht mehreren Fallserien mit gleichwertigen Ergebnissen eine randomisierte Studie der Lung Cancer Study Group aus dem Jahre 1995 (9) gegenüber, wo nach parenchymsparenden Resektionen eine deutlich erhöhte Lokalrezidivrate sowie ein reduziertes Langzeitüberleben gezeigt wurde.
Bis zum Vorliegen neuerer randomisierter Studien bleibt somit die Lappenresektion die Methode der Wahl, während bei deutlich eingeschränkter Lungenfunktionsreserve, ggf. im Sinne einer Kompromisslösung, auch kleinere Resektionen akzeptabel erscheinen.

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Stadium UICC III A

Im Stadium UICC III A müssen zwei verschiedene Gruppen unterschieden werden. Neben einer Patientengruppe mit Tumoren im Stadium T3 mit lediglich hilärem Lymphknotenbefall finden sich in der Mehrheit Patienten mit ipsilateralem, mediastinalem Lymphknotenbefall (Stadium N2). Patienten im Tumorstadium T3 N1 M0 sind durch eine Operation mit systematischer Lymphadenektomie im Falle einer R0-Resektion auch ohne adjuvante Therapieverfahren behandelbar bzw. werden wie im Stadium II adjuvant chemotherapiert. Im Falle einer mediastinalen Lymphknotenbeteiligung muss von einer beginnenden systemischen Aussaat ausgegangen werden, so dass die Indikation zur adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie besteht. Eine Subgruppe der T3-Tumore, der sog. Pancoast (superior sulcus) Tumor, beschreibt eine Unterform der Bronchialkarzinome, welche im Bereich der Pleurakuppel in die Brustwand infiltrieren und hier den Plexus brachealis, den Truncus symphaticus, die Armgefäße oder den Wirbelkörper infiltrieren. Auch für diese Tumoren sind Operationen mit R0-Resektion vorstellbar, wobei hier 5-Jahres-Überlebensraten um 30% zu erreichen sind. Eine Studie der South-West Oncology-Group konnte zeigen, dass für diese Patienten eine neoadjuvante Strahlen-/Chemotherapie einen Überlebensvorteil bringt, so dass dieses Verfahren heute als Standard gilt.

Im Stadium T1-T3 N2 M0 wird als Standard die chirurgische Resektion mit systematischer mediastinaler Lymphadenektomie mit konsekutiver Nachbestrahlung beschrieben. Die Überlebensraten mit diesem Verfahren sind jedoch in Abhängigkeit vom Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung unbefriedigend. In einer französischen Studie konnte gezeigt werden, dass bei dem mikroskopischen Befall einer mediastinalen Lymphknotengruppe eine 5-Jahres-Überlebensrate von 34% erreichbar ist, während bei dem bereits makroskopisch evidenten Befall mehrerer Lymphknotengruppen im Mediastinum ein 5-Jahres-Überleben von 2-5% besteht (17). Bei präoperativ gesicherter mediastinaler Lymphknotenmetastasierung konnte in zwei randomisierten Studien ein signifikanter Überlebensvorteil für die neoadjuvante Therapie gezeigt werden, so dass diese Studien bereits nach kleinen Fallzahlen abgebrochen wurden. Leider weisen diese beiden Studien (1,2) deutliche Schwächen hinsichtlich des prätherapeutischen Stagings auf, so dass dringend neuere, die Resultate bestätigende Studien erwartet werden. Bis heute liegen keine prospektiv randomisierten Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie bzw. Radio-Chemotherapie vor, welche den genannten Überlebensvorteil bestätigen. So bleibt die neoadjuvante Therapie bei gesicherter mediastinaler Metastasierung eine durchaus logische und attraktive Option, ihr positiver Effekt auf das Überleben ist jedoch nicht gesichert. Alle thoraxchirurgisch tätigen Chirurgen sind weiterhin aufgefordert, Patienten mit einem gesicherten Stadium N2 in prospektive Studien einzubringen, um hier baldmöglichst Sicherheit zu bekommen.


Stadium UICC III B

Das Stadium UICC III B umfasst neben nicht metastasierten T4-Tumoren (Infiltration der Karina, Infiltration der Nachbarorgane, Satellitenherde im gleichen Lappen) auch die große Gruppe der bereits kontralateral mediastinal metastasierten Patienten (N3). Während für die lokal fortgeschrittenen Tumore durch eine R0-Resektion unter Mitnahme von Anteilen des Herzvorhofs, der Aorta, der Vena cava oder auch des Ösophagus 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 30 und 60% erreicht werden können (Abb. 9), gilt bei der kontralateralen mediastinalen Metastasierung im allgemeinen Inoperabilität. In wenigen Zentren wurden auch Patienten im Stadium III B (N3) mit ermutigenden Ergebnissen in neoadjuvante Therapiestudien eingeschlossen. Im Falle eines kompletten Ansprechens der mediastinalen Lymphknoten (postinduktiv mediastinoskopisch negativ), werden hier mit dem Stadium III A vergleichbare Überlebenszeiten erreicht.

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Stadium UICC IV

Im bereits metastasierten Stadium gibt es keine randomisierten Studien, welche eine operative Therapie des Bronchialkarzinoms begründen. In mehreren Fallserien wird jedoch gezeigt, dass bei solitärer Metastasierung im Hirn, in der Nebenniere als auch in Leber oder Lunge im Einzelfall bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und ohne mediastinale Lymphknotenmetastasierung unerwartet gute Überlebensraten erreichbar sind. So gilt als Voraussetzung für eine Lungenoperation im metastasierten Stadium die komplette Resektion der Metastase, ein negativer mediastinaler Lymphknotenstatus sowie die funktionelle Operabilität hinsichtlich des Primärtumors. Alle diese Fälle sind jedoch als individueller Therapieversuch zu werten. Es liegen keine randomisierten Studien vor und der Patient ist auch in dieser Hinsicht aufzuklären und zu führen.

Palliative Operationsindikationen
Die Rolle der Chirurgie in der Symptompalliation bei fortgeschrittenem Bronchialkarzinom wird gemessen an ihrer Effektivität, der Symptomkontrolle im Verhältnis zur postoperativen Morbidität und Mortalität. So sind in sicherer Hand Operationen aufgrund einer poststenotisch abszedierenden Pneumonie, welche durch andere Maßnahmen nicht beherrschbar ist, durchaus gerechtfertigt. Selbiges ist vorstellbar bei einer massiven Hämoptoe-Episode sowie in seltenen Fällen auch bei ausgedehnten symptomatischen Brustwandinfiltrationen. In allen diesen Fällen kann dem Patienten eine palliative Operation ohne lebensverlängernden Ansatz nur dann angeboten werden, wenn der Nutzen in einem vertretbaren Verhältnis zum durch die Operation entstehenden Risiko steht. Im Zweifelsfall ist von einer Operation eher Abstand zu nehmen.

Postoperative Morbidität, Onkologische Resultate
Onkologische Lungenresektionen sind heute gut standardisierte und sicher durchführbare Operationen. Bei guter präoperativer funktioneller Abklärung und korrekter Einschätzung des Tumorstadiums sowie der lokalen Tumorsituation sind perioperative Komplikationen mit unter 1% selten. Postoperativ ist vor allem mit passageren Herzrhythmusstörungen sowie mit eitrigen Bronchitiden und postoperativen Pneumonien zu rechnen, wobei deren Häufigkeit durch suffiziente Analgesie und Physiotherapie reduziert werden kann. Die häufigste chirurgische Komplikation ist die protrahierte Pleuradrainage aufgrund eines persistierenden Luftverlusts, die postoperative Blutung in ca. 0,5-1% der Fälle sowie eine Bronchusstumpfinsuffizienz als gefürchtete Komplikation in 0,3-1% der Lobektomien und 3-10% der Pneumonektomien. Die Mortalität nach Standardresektionen wird nach der Lobektomie mit 0,5-3%, nach Pneumonektomien mit 3-25% angegeben. Wie auch für andere Operationen inzwischen gesichert, sind sowohl das postoperative Ergebnis als auch das Langzeitüberleben von der Übung des operierenden Chirurgen sowie vom Komplikationsmanagement der operierenden Klinik abhängig. So konnte von Silvestri (19) gezeigt werden, dass sich die postoperative Mortalität außerhalb des Zentrums verdoppelt. Auch hinsichtlich des onkologischen Langzeitüberlebens zeigen sich Differenzen in der 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 20% (Abb.10). Somit sollte die Durchführung der onkologischen Lungenresektionen beim Bronchialkarzinom Zentren mit großer operativer Aktivität und entsprechender Erfahrung im Komplikationsmanagement vorbehalten bleiben. Die Anbindung an ein Tumorzentrum sowie die interdisziplinäre Zusammenarbeit bei multimodalen Therapiekonzepten erscheint in diesem Zusammenhang selbstverständlich und muss ebenfalls gefordert werden.


Zusammenfassung

Bei Diagnose eines Bronchialkarzinoms sollte zügig eine Umfelddiagnostik zur korrekten Stadieneinteilung sowie eine funktionsabklärende Diagnostik durchgeführt werden. Die Vorstellung beim Thoraxchirurgen sollte frühestmöglich erfolgen, falls es sich um ein intrathorakal begrenztes Krankheitsgeschehen handelt. Hier ist insbesondere die bioptische Sicherung einer evtl. mediastinalen Lymphknotenmetastasierung wichtig. Ob einer adäquaten onkologischen Lungenresektion mit systematischer Lymphadenektomie eine neoadjuvante Therapie voran – oder eine adjuvante Therapie hinten angestellt wird, sollte im interdisziplinären onkologischen Konsil entschieden werden. Aufgrund der messbaren Unterschiede in kurz- und langfristiger Überlebenswahrscheinlichkeit sollte die onkologische Thoraxchirurgie Zentren vorbehalten werden, wo die Patienten auch innerhalb aktueller Studien multimodal behandelt werden können. Die regelmäßige Tumornachsorge, welche entsprechend den Richtlinien der Deutschen Krebsgesellschaft durchgeführt werden sollte, muss ebenfalls in enger Anbindung an die zuvor operierenden Fachabteilungen erfolgen, um hier frühzeitig evtl. auftretende Zweitkarzinome von Operationsresiduen abgrenzen zu können.

Quelle: Literatur:

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