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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. Juli 2008 Cetuximab – Individualisierte Erstlinientherapie für Patienten mit kolorektalen KRAS-Wildtyp-Karzinomen

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), deren Tumoren das KRAS-Wildtyp-Gen aufweisen, profitieren in besonders hohem Ausmaß von Cetuximab in Kombination mit einer Standardchemotherapie. Dies zeigen die Ergebnisse aktueller Analysen der CRYSTAL-Studie, die Prof. Eric van Cutsem, Leuven, auf der Plenarsitzung der 44. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorstellte. Unterstützt werden diese durch die Auswertung der OPUS-Studie, die Prof. Carsten Bokemeyer, Hamburg, präsentierte. Die Daten etablieren Cetuximab als eine neue Standardtherapie in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren.
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Die in Chicago auf der Jahrestagung der ASCO vorgestellten Ergebnisse haben den KRAS-Status als wichtigen Prädiktor für den Therapieerfolg mit Cetuximab (Erbitux®) hervorgehoben. Dies bereitet den Weg für eine erstmals individualisierte Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms.

In der CRYSTAL- und in der OPUS-Studie zeigte sich der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Standardchemotherapie bereits in der Gesamtpopulation. Diese Ergebnisse wurden im vergangenen Jahr auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellt. Seitdem wiesen die Ergebnisse mehrerer retrospektiver Phase-II-Studien bei vorbehandelten Patienten darauf hin, dass der KRAS-Status eines Tumors einen Einfluss auf den therapeutischen Nutzen von Cetuximab in der Behandlung von mCRC-Patienten hat. Die aktuell vorgestellten Daten bestätigen, dass Cetuximab in Kombination mit Standardchemotherapien bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren in der Erstlinienbehandlung eine gesteigerte Wirksamkeit besitzt. Diese gesteigerte Wirksamkeit spiegelt sich in einer klinisch relevanten Reduktion des Risikos für eine Progression sowie in bemerkenswert hohen Ansprechraten wider. Dies belegt, dass Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren auch in der Erstlinie besonders von einer Therapie mit Cetuximab profitieren. 0

Das KRAS-Gen kodiert ein Protein in der EGFR-Signalkaskade. In Tumoren mit KRAS-Mutation ist das KRAS-Protein permanent „angeschaltet“. Deshalb besteht die Möglichkeit, dass die inhibitorische Wirkung von Cetuximab auf die nachgeschalteten Signalwege weniger effizient ist und der Tumor weiterwachsen, sich ausbreiten und metastasieren könnte. In KRAS-Wildtyp-Tumoren hingegen ist das KRAS-Protein strengstens reguliert und wird nur als Reaktion auf eine bestimmte Stimulation, wie zum Beispiel EGFR-Aktivierung, in Gang gesetzt. Dies ermöglicht eine effektive Blockade des nachgeschalteten Signalwegs durch den IgG1-Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®). KRAS-Wildtyp-Tumoren treten bei bis zu 65% aller Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom auf.

CRYSTAL-Studie
Die multinationale Phase-III-Studie CRYSTAL untersuchte die Wirksamkeit von Cetuximab in Kombination mit FOLFIRI bei nicht vorbehandelten Patienten mit mCRC im Vergleich zu einer alleinigen FOLFIRI-Therapie. 1

Die aktuelle Analyse der CRYSTAL-Studie zeigt jetzt, dass Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren einen noch weitaus größeren Vorteil von Cetuximab in Kombination mit einer Standardchemotherapie haben. Wie van Cutsem, Studienleiter der CRYSTAL-Studie, berichtete, war Tumormaterial von 540 Patienten für die KRAS-Analyse verfügbar. Die Bestimmung des KRAS-Status ergab, dass 65% der Patienten (348) KRAS-Wildtyp-Tumoren hatten, 45% (192 Patienten) wiesen eine KRAS-Mutation auf.

Die Hinzunahme von Cetuximab zu FOLFIRI führte bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren zu einer 32%igen Reduktion des Risikos für eine Progression im Vergleich zu FOLFIRI allein (HR=0,68; p=0,0167).

Die Ansprechrate erhöhte sich bei Patienten mit Wildtyp-Tumoren signifikant auf 59% unter der Kombination im Vergleich zu 43% unter FOLFIRI allein (Abb. 1).
Toxizitäten der Schweregrade 3 und 4 unterschieden sich nicht bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren und KRAS-Mutation, d.h. die deutlich höhere Effektivität bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren war mit keiner erhöhten Toxizität verbunden.

In der Plenarsitzung kommentierte der Studienleiter van Cutsem die Ergebnisse: „Zum ersten Mal konnte beim kolorektalen Karzinom an einer großen Patientenpopulation im Erstlinien-Setting mit Hilfe eines molekularen Tests vorhergesagt werden, welche Patientengruppe von einem Biological profitiert. KRAS ist der erste molekulare Marker für die Selektion einer „targeted therapy“ in Kombination mit Standardchemotherapie in der Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Cetuximab in Kombination mit einer Standard Erstlinientherapie ist somit eine wichtige neue Option für Patienten mit mCRC und KRAS-Wildtyp-Tumoren.”

OPUS-Studie
In der großen randomisierten Phase-II-Studie OPUS2 wurde die Wirksamkeit von Cetuximab in Kombination mit dem Oxaliplatin-basierten Standardchemotherapieregime FOLFOX in der Erstlinie bei Patienten mit mCRC untersucht. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate, sekundäre Endpunkte progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Nebenwirkungsprofil. 2

Eine Analyse des KRAS-Status zeigte auch hier, dass Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren besonders von einer Therapie mit Cetuximab profitieren. Von den 233 Patienten, bei denen eine KRAS-Analyse durchgeführt werden konnte, wiesen 58% KRAS-Wildtyp-Tumoren auf, 42% eine KRAS-Mutation.

„Bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren resultierte die Hinzunahme von Cetuximab zu FOLFOX in einer signifikanten und relevanten Verbesserung der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens“, berichtete Bokemeyer, Leiter der OPUS-Studie. Die Ansprechrate erhöhte sich auf 61% unter Cetuximab/FOLFOX im Vergleich zu 37% bei Patienten unter alleiniger FOLFOX-Therapie (p=0,01). Durch die zusätzliche Gabe von Cetuximab konnte eine Reduktion des Risikos für eine Progression um 43% erreicht werden.

Cetuximab in Kombination mit FOLFOX wurde in der OPUS-Studie gut vertragen. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem aus anderen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil von Cetuximab/Chemotherapie-Kombinationen.
Ein Vergleich der Analysen der Studien CRYSTAL und OPUS bestätigt die Konsistenz der Daten (Abb. 3).

„Die Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus eines Patienten sollte von nun an standardmäßig zur diagnostischen Praxis gehören, da der Test diejenigen Patienten identifizieren kann, die am besten von einer Therapie mit Erbitux profitieren“, schlussfolgerte Bokemeyer.

Kürzlich erhielt Merck Serono eine positive Stellungnahme des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), dem wissenschaftlichen Komitee der EMEA (European Medicines Agency), für Erbitux® zur Behandlung von Patienten mit EGFR-(epidermal growth factor receptor)-exprimierendem, metastasiertem kolorektalen KRAS-Wildtyp-Karzinom in Kombination mit Chemotherapie und als Monotherapie für Patienten, die auf eine vorangegangene Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapie nicht angesprochen hatten und die eine Intoleranz gegen Irinotecan aufweisen.

as

Quelle: 1) CRYSTAL: „Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer“
2) OPUS: „OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of mCRC“

44. Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology. Plenary Session und Oral Session. Chicago, Illinois, USA, 31.5. und 1.6.2008

Mit freundlicher Unterstützung der Merck Pharma GmbH


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